惡性腫瘤合并HBV感染患者化療后HBV再激活及相關高危因素分析

周建偉 林介軍 張慧 朱方超 黃智銘

惡性腫瘤合并HBV感染患者化療后HBV再激活及相關高危因素分析

周建偉 林介軍 張慧 朱方超 黃智銘

目的 探討惡性腫瘤合并HBV感染患者化療后HBV再激活及相關高危因素。方法 選擇經病理學檢查確診為惡性腫瘤且需化療的患者78例，其中HBsAg陽性者（觀察組）34例，HBsAg陰性者（對照組）44例。觀察兩組患者在化療過程中HBV再激活的情況，對兩組患者在治療前與治療后的肝功能指標進行比較，分析HBV再激活的影響因素。 結果 觀察組患者出現HBV再激活9例（26.47%），化療后肝功能損害發生率52.94%（18/34），高于對照組29.55%（13/44），差異有統計學意義（P＜0.05）。糖皮質激素、蒽環類藥物為HBV再激活的獨立危險因素（均P＜0.05或0.01）。 結論 惡性腫瘤合并HBV感染患者接受化療時肝功能損害較HBV陰性者嚴重，存在HBV再激活的風險，激素與蒽環類的應用是HBV再激活的高危因素。

惡性腫瘤 化療 再激活

化療是惡性腫瘤最重要的治療方法之一，但在化療藥物殺死腫瘤細胞的同時，也常引起正常的器官和細胞損傷，而肝損傷是最常見的表現。2008年我國人群中HBsAg陽性率高達7.18%，依此推算我國HBV攜帶者約有九千多萬[1]。當惡性腫瘤患者合并HBV感染時，在化療過程中更易出現肝功能損害及HBV再激活現象，甚至存在致命性危險。本文旨在探討惡性腫瘤合并HBV感染患者化療后HBV再激活及相關高危因素，現報道如下。

1 對象和方法

1.1 對象 選取溫州市中心醫院2014年5月至2015年12月接受化療（包括術后輔助化療）的惡性腫瘤患者78例，入院24h內均行病毒性肝炎血清學檢測，HBV陽性（除外其他肝炎病毒感染）的腫瘤患者34例作為觀察組，HBV陰性者44例作為對照組。其中觀察組男14例，女20例，年齡27～52（40.17±12.32）歲；對照組男19例，女25例，年齡25～53（40.25±13.57）歲，兩組性別、年齡差異均無統計學意義（均P＞0.05）。入組標準：經病理學診斷后有化療指征的惡性腫瘤患者（包括術后輔助化療）；第1次化療前ALT、AST和TBil水平均低于正常參考范圍上限的1.25倍；預期壽命均≥6個月。觀察組除滿足標準外，病毒血清學檢查證實為HBV陽性，HBV-DNA定量低于檢測下限。排除標準：合并其他類型病毒性肝炎；任何重癥或未控制的全身性疾病；肝癌或惡性腫瘤肝臟轉移；化療前曾接受核苷酸、干擾素等抗病毒治療。

1.2 方法

1.2.1 治療方法 參照《現代腫瘤學》（第3版）[1]，按疾病選擇相應的化療方案及藥物，所有患者接受全身靜脈化療≥4個周期，化療藥物包括環磷酰胺（CTX）、5-氟尿嘧啶（5-Fu）、阿霉素（ADM）、表阿霉素（EPI）、卡鉑（CBP）、吉西他濱（GEM）、長春新堿（VCR）等，藥物劑量依據患者的體表面積計算，根據患者AUC計算卡鉑用量；化療前1d和化療后3～7d檢測血常規、肝腎功能、HBV-DNA等；化療期間患者出現明顯HBV再激活和肝腎功能損傷、骨髓抑制等嚴重不良反應則給予護肝和抗病毒、粒細胞集落刺激因子等對癥支持治療，必要時適當推遲下次化療時間；每化療2個周期后復查CT及B超進行療效評價。化療方案見表1。

表1 惡性腫瘤患者化療方案（例）

1.2.2 觀測指標 化療前1d和化療后3～7d檢測血常規、肝腎功能，觀察組患者進行HBV-DNA定量檢測，化療期間注意觀察并記錄患者消化道及其他不良反應。

1.2.3 評價標準 HBV激活標準[2]：在化療期間，如果患者的HBV-DNA水平明顯升高，且大于或等于原來的10倍，則診斷為HBV再激活。肝臟損害的臨床判定標準[3]：ALT、AST、TBil中的任意一項升高超過正常上限1.25倍以上認為存在肝損傷，記為0度；超過正常上限的2.5倍則為Ⅰ度肝損傷；超過正常上限的5倍則為Ⅱ度肝損傷；超過正常上限的10倍則為Ⅲ度肝損傷；超過正常上限的20倍則為Ⅳ度肝損傷。

1.3 統計學處理 采用SPSS 20.0統計軟件，計量資料以表示，兩組比較采用t檢驗；計數資料以百分率表示，兩組比較采用χ2檢驗；利用logistic多因素回歸分析篩選獨立的危險因素。P＜0.05為差異有統計學意義。

2 結果

2.1 HBV再激活情況分析 觀察組在第4個周期化療后，出現HBV再激活9例（26.47%），第1～4個化療周期中出現HBV再激活者分別為1、3、7、9例，即隨著化療周期數的增加出現HBV再激活的人數逐漸上升，病毒定量在2.47×104～3.0×106GE/ml，對照組患者未出現HBV再激活的現象。

2.2 化療4個周期后兩組患者肝功能指標比較 見表2。

表2 化療4個周期后兩組患者肝功能指標比較

由表2可見，兩組治療前ALT、AST、TBil比較差異均無統計學意義（t=0.930、0.700、0.712，均P＞0.05）。治療后，兩組ALT、AST、TBil均高于治療前，差異均有統計學意義（t=12.125、2.403、4.557、3.855、2.870、2.769，均P＜0.05），治療后觀察組ALT、AST高于對照組，差異均有統計學意義（t=3.493、2.015，均P＜0.05），TBil差異無統計學意義（t=0.897，P＞0.05）。

2.3 化療4個周期后兩組肝損傷程度比較 觀察組出現肝損傷18例（52.94%），其中Ⅲ度肝損傷4例，Ⅱ度7例，Ⅰ度7例；對照組出現肝損傷13例（29.55%），其中Ⅱ度肝損傷5例，Ⅰ度8例，兩組肝損傷發生率比較差異有統計學意義（χ2=4.384，P＜0.05）。

2.4 HBV再激活的影響因素分析

2.4.1 HBV再激活影響因素的單因素分析 將HBV是否再激活作為因變量，對年齡、性別、是否使用糖皮質激素、是否使用蒽環類藥物、化療方案和癌癥種類等因素進行分析，結果顯示，使用糖皮質激素、蒽環類藥物與HBV再激活有關（均P＜0.05），詳見表3。

表3 HBV再激活影響因素的單因素分析（例）

2.4.2 HBV再激活影響因素的多因素分析 將HBV是否再激活作為因變量，其中0=HBV未再激活，1= HBV再激活，對以上分析中出現陽性結果的項目進行多因素分析，賦值如下：是否使用糖皮質激素（0=否，1=是），是否使用蒽環類藥物（0=否，1=是），變量納入方法為“進入”，結果顯示，糖皮質激素、蒽環類為獨立危險因素（P＜0.05或0.01），見表4。

表4 HBV再激活影響因素的多因素分析

3 討論

惡性腫瘤是目前我國因疾病而死亡的首要原因，且其發病率呈逐年上升趨勢[4]，慢性乙型肝炎是我國最常見的傳染病之一，腫瘤合并HBV感染的患者數量不斷增多。臨床中發現當惡性腫瘤患者合并有HBV感染時，在化療過程中更容易出現肝功能損害及HBV再激活現象，據報道HBV再激活現象的發生率可高達50%，如果不及時進行治療，嚴重者可出現肝功能衰竭，甚至導致患者死亡[5]。

本研究中化療前觀察組與對照組中均未見肝功能異常的病例。化療4個周期后，兩組ALT、AST水平較化療前增高,說明化療可以引起肝功能損傷。而化療后觀察組ALT、AST水平較對照組升高更明顯，提示化療對觀察組肝功能的損傷更加明顯。在化療過程中，觀察組發生不同程度肝損傷18例（52.94%），而對照組13例（29.55%），差異有統計學意義，進一步提示化療導致觀察組肝損傷的程度高于對照組。兩組TBil治療前后差異無統計學意義，均無明顯黃疸表現，肝損傷患者的癥狀主要是無典型癥狀的肝炎。在出現肝功異常后及時進行拉米夫定護肝治療，治療后的第2個月，患者肝功能損害現象明顯好轉。

本研究化療4個周期后，觀察組出現HBV再激活9例（26.47%），隨著化療周期數的增多出現HBV再激活的病例逐漸上升，說明化療可引起腫瘤患者出現HBV再激活情況，蒽環類與HBV激活明顯相關。化療藥物引起HBV再激活的原因尚不完全明確，有學者研究可能與患者的病毒狀態及使用皮質類固醇類、蒽環類或利妥昔單抗藥物、HBV基因型和基因突變等因素相關[6]。患者的病毒含量及其自身HBV的攜帶狀態是導致病毒激活現象的重要因素，而Steinburg等[7]的研究提示細胞毒類化療藥物和服用皮質類固醇藥物更易活化這種HBV突變基因，從而導致病毒出現再活化,引起肝損傷，此類毒株導致的肝損傷較野生型株更為嚴重。蒽環類藥物能夠增加患者機體內HBV-DNA含量，從而可以為其激活提供應答元件。HBV感染患者罹患肝癌等癌癥風險增加[8]。

在臨床中，為降低化療引起HBV再激活情況及減輕肝損傷，對HBV感染的腫瘤患者，則在密切監測HBV-DNA、肝功能及乙肝抗原、抗體指標的情況下謹慎地進行抗腫瘤治療，一旦發現HBV-DNA水平升高，即在ALT升高前行抗病毒治療。

[1]周麗琴,尤建飛,呂時銘.586例乙肝病毒攜帶產婦乳汁HBV-DNA的檢測及分析[J].浙江醫學,2005,27(11):816-817.

[2] Hoofnagle J H.Reactivation of hepatitis B[J].Hepatology,2009, 49(3):156-165.

[3] 龐樺進.肝動脈化療栓塞術對乙肝病毒再激活的影響及拉米夫定對乙肝病毒再激活的作用[D].南方醫科大學,2012:32-33.

[4] 張曉,周琴,陳清,等.2003-2007年中國惡性腫瘤發病率水平的聚類分析[J].中國腫瘤,2013,22(1):15-16.

[5] Onozawa M,Hashino S,Izumiyama K,et al.Progressive disappearance of anti-hepatitis B surface antigen antibody and reverse seroconversion after allogeneic hematopoietic stem cell transplantation in patients with previous hepatitis B virus infection [J].Transplantation,2005,79:616-619.

[6] 劉峰輝,樊青霞,秦艷茹,等.腫瘤化療后乙型肝炎病毒再激活相關肝損傷防治進展[J].腫瘤基礎與臨床,2010,23(6):544-546.

[7] Steinburg J L.The reinvoeation of HBV during the ehemotherapy of patients with solid tumor[J].Med Virol,2000,60(3):249-255.

[8] 李進,劉妍,戴久增,等.乙型肝炎病毒X蛋白轉錄抑制抑癌基因p53表達的研究[J].中華實驗和臨床病毒學雜志,2006,21(1):26-29.

Risk factors of HBV reactivation in HBV-infected patients with malignant tumor undergoing chemotherapy

ZHOU Jianwei,LIN Jiejun,ZHANG Hui,et al.Department of Gastroenterology,Wenzhou Central Hospital,Wenzhou 325000,China

Malignant neoplasms Chemotherapy Reactivate

2017-01-07）

（本文編輯：馬雯娜）

10.12056/j.issn.1006-2785.2017.39.14.2017-51

325000 溫州醫科大學定理臨床學院/溫州市中心醫院消化內科（周建偉、林介軍、張慧、朱方超）；溫州醫科大學附屬第一醫院消化內科（黃智銘）

黃智銘，E-mail：13706658620@126.com

【 Abstract】 Objective To investigate the risk factors of HBV reactivation in HBV-infected patients with malignant neoplasms undergoing chemotherapy. Methods Seventy eight patients with malignant tumors undergoing chemotherapy, including 34 patients with positive HBsAg(study group)and 44 patients with negative HBsAg(control group),were enrolled in the study.The reactivation of HBV during chemotherapy was observed;the liver function indicators were measured before and after treatment and compared between two groups.The risk factors related to HBV reactivation were analyzed. Results HBV reactivation occurred in9 cases(26.47%)of study group.The incidence of liver injury after chemotherapy was 52.94%(18/34), which was higher than that of control group(29.55%,13/44),the difference was statistically significant(P＜0.05).The administration of glucocorticoids and anthracycline drugs was a risk factor of HBV re-activation in HbsAg-positive patients. Conclusion Liver damage during chemotherapy is more serious in cancer patients with HBV infection,and the use of steroids and anthracyclinesincreased the risk of HBVreactivation in those patients.