腎癌常用分子靶向治療藥物

(中國醫科大學附屬第四醫院腫瘤三科，沈陽110032)

腎癌常用分子靶向治療藥物

張璐

(中國醫科大學附屬第四醫院腫瘤三科，沈陽110032)

文章介紹腎癌常用分子靶向治療藥物。

靶向藥物；分子；腎癌；索拉非尼；舒尼替尼

從2005年開始，腎細胞癌治療進入了靶向時代，迄今為止，美國FDA總共批準索拉非尼、舒尼替尼、替西羅莫司、依維莫司、貝伐珠單抗聯合干擾素-α、培唑帕尼、阿西替尼、納武單抗、卡博替尼和樂伐替尼10種靶向藥物治療晚期腎細胞癌。索拉非尼和舒尼替尼最為常用，屬于VEGF/VEGFR信號通路抑制劑。

1 索拉非尼

索拉非尼是第一項獲得FDA批準用于腎癌抗血管生成治療的多靶點受體酪氨酸酶抑制劑，2005年12月通過FDA批準，用于晚期腎細胞癌的治療。

1.1 化學名稱 4-{4-[3-(4-氯-3-三氟甲基-苯基)-酰脲]-苯氧基}-吡啶-2-羧酸甲胺-4-甲苯磺酸鹽。

1.2 作用機制 索拉非尼具有雙重的抗腫瘤作用，一方面通過抑制RAF/MEK/ERK信號轉導通路直接抑制腫瘤生長，另一方面通過抑制血管內皮生長因子和血小板源性生長因子受體，阻斷腫瘤新生血管的形成，切斷腫瘤細胞的營養供應而達到抑制腫瘤生長的目的。在體外，索拉非尼是cRAF、野生型和突變型bRAF的強效抑制劑，能抑制cRAF和bRAF的絲氨酸/蘇氨酸激酶活性。RAF是刺激腫瘤細胞生長的信號轉導通路中的一個重要激酶。大多數生長因子，包括EGF、PDGF、VEGF等，與細胞膜表面的受體結合后首先激活RAS，RAS可進一步激活RAF/MEK/ERK信號傳導通路，最終調節基因轉錄和促進細胞增殖。生長因子受體酪氨酸激酶活性的增加、RAS過度表達或突變、RAS下游信號通路蛋白，如bRAF的突變均可導致RAS/RAF/MEK/ERK信號通路的過度激活，從而導致細胞的過度增殖。索拉非尼通過抑制RAF激酶的活性而抑制了促進細胞增殖的RAF/ MEK/ERK信號通路，因此能直接抑制腫瘤細胞的增殖。

索拉非尼同時還是多種受體酪氨酸激酶的抑制劑，包括VEGFR和PDGFR-β、Flt3和c-Kit。而VEGF和PDGF是促進血管生成的重要調節因子。因此索拉非尼可以通過抑制VEGFR和PDGFR的活性而抑制腫瘤新生血管的形成，從而切斷腫瘤細胞的營養供應。Flt和c-Kit受體的活化參與了腫瘤的演進和增殖，索拉非尼對這兩種受體酪氨酸激酶活性的抑制從另一方面直接抑制了腫瘤細胞的增殖。

1.3 臨床研究 索拉非尼用于一線治療轉移性腎癌的臨床數據主要來自三項臨床研究，分別為索拉非尼與干擾素對照的Ⅱ期臨床研究、阿西替尼與索拉非尼對照的一線研究和TIVO-1臨床研究。

索拉非尼與干擾素(IFN)比較用于晚期腎癌一線治療的隨機對照Ⅱ期臨床研究結果顯示，索拉非尼治療組客觀有效率為15%，中位PFS為5.7個月，未能優于IFN治療組。Tivozanib與索拉非尼對照用于轉移性腎癌一線治療的國際多中心Ⅲ期臨床試驗中，索拉非尼治療組的客觀有效率為24%，中位PFS時間達到了9.1個月，中位總生存時間為29.3個月，這是目前所有臨床研究中關于索拉非尼一線治療轉移性腎癌療效最好的臨床試驗數據。

國內索拉非尼的注冊臨床研究為IIT研究，共納入62例患者，結果顯示客觀有效率為19.4%，疾病控制率為77.4%，中位PFS為9.6個月。其后國內臨床實踐一級后續回顧性分析進一步確認了索拉非尼一線治療轉移性腎癌的療效。2016年，ASCOGU報告了一項來自北大腫瘤醫院、復旦大學腫瘤醫院、北大醫院三中心共計852例晚期腎癌一線靶向治療的回顧性研究，比較了晚期腎癌一線接受索拉非尼與舒尼替尼的療效，結果顯示索拉非尼治療組共483例，一線治療的中位無進展生存時間為11.1個月，中位生存時間為24個月。

基于近年來上述涉及索拉非尼一線治療的臨床數據，美國國立綜合癌癥網絡(NCCN)指南將索拉非尼作為晚期腎癌一線靶向治療推薦。中國腎癌指南2013版和2015版將索拉非尼作為晚期腎癌的一線治療藥物。

1.4 推薦劑量 0.4 g/次，2次/d。

1.5 不良反應 索拉非尼引起的常見不良事件包括皮疹、腹瀉、血壓升高，以及手掌或足底部發紅、疼痛、腫脹或出現水皰。在臨床試驗中，最常見的與治療有關的不良事件有腹瀉、皮疹/脫屑、疲勞、手足部皮膚反應、脫發、惡心、嘔吐、瘙癢、高血壓和食欲減退。在索拉非尼治療的患者中，3級和4級不良事件的數目分別占不良事件總數的31%和7%，而安慰劑對照組患者則分別為22%和6%。

2 舒尼替尼

舒尼替尼是輝瑞公司生產，第二個獲批用于晚期腎癌治療的多靶點激酶抑制劑。

2.1 化學名稱 (Z)-N-[2-(二乙胺基)乙基]-5-[(5-氟-2-氧代-1,2-二氫-3H-吲哚-3-亞基)甲基]-2,4-二甲基-3-氨甲酰-1H-吡咯蘋果酸鹽。

2.2 作用機制 舒尼替尼是一種能抑制多個受體酪氨酸激酶(RTK)的小分子，其中某些RTK參與腫瘤生長、病理性血管形成和腫瘤轉移的過程。通過對舒尼替尼抑制各種激酶(80多種激酶)的活性進行評價，證明舒尼替尼可抑制血小板衍生生長因子受體(PDGFRα和PDGFRβ)、血管內皮生長因子受體(VEGFR1、VEGFR2和VEGFR3)、干細胞因子受體(KIT)、Fms樣酪氨酸激酶-3(FLT3)、1型集落刺激因子受體(CSF-1R)和神經膠質細胞系衍生的神經營養因子受體(RET)。生化和細胞測定證實舒尼替尼能抑制這些RTK的活性，并在細胞增殖測定中證明了舒尼替尼的抑制作用。生化和細胞測定表明主要代謝物與舒尼替尼活性相似。

在表達RTK的腫瘤模型的體內試驗中，舒尼替尼能抑制多個（PDGFRβ、VEGFR2、KIT)的磷酸化進程；在某些動物腫瘤模型中，舒尼替尼能顯示出抑制腫瘤生長或導致腫瘤消退，和（或）抑制腫瘤轉移的作用。體外實驗結果表明，舒尼替尼能抑制靶向RTK(PDGFR、RET或KIT)表達失調的腫瘤細胞生長。體內試驗結果表明，其能抑制PDGFRβ-和VEGFR2-依賴的腫瘤血管形成。

2.3 臨床研究 舒尼替尼與干擾素作為對照的Ⅲ期臨床試驗顯示，PFS為11個月，OS達到了26個月，該試驗奠定了其在晚期腎癌的靶向治療地位，美國NCCN指南、歐洲腎癌指南以及中國腎癌指南將其作為Ⅰ類證據推薦用于晚期腎癌的靶向治療。在2012年公布的舒尼替尼一線治療的我國轉移性腎癌患者的開放性多中心Ⅳ期臨床研究結果顯示，其客觀有效率為31.1%，疾病控制率達到76.7%，中位PFS為14.2個月，中位OS為30.7個月，數據要優于國際Ⅲ期臨床研究結果。

2.4 推薦劑量 治療胃腸間質瘤和晚期腎細胞癌的推薦劑量是50 mg，1次/d，口服；服藥4周，停藥2周(4/2給藥方案)。

2.5 不良反應 Ⅰ期研究中主要的劑量限制性毒性為乏力，其他不良反應輕微。

R737

A

1672-7185(2017)04-0016-03

10.3969/j.issn.1672-7185.2017.04.006

2017-01-19)