蜂王漿治療糖尿病的作用機制研究進展

史旖楨 胡福良

（浙江大學動物科學學院，杭州310058）

蜂王漿治療糖尿病的作用機制研究進展

史旖楨 胡福良

（浙江大學動物科學學院，杭州310058）

蜂王漿具有廣泛的生物學功能和藥理活性。目前，利用蜂王漿具有調節血糖的藥理活性，在一些針對糖尿病的保健品和復方制劑中，蜂王漿得到了廣泛運用。本文分別從蜂王漿調節血糖和血脂、緩解氧化應激反應、調節免疫、修復組織損傷等方面，對近年來國內外蜂王漿治療糖尿病的作用機制研究進展進行了綜述，旨在為更深入地研究蜂王漿治療糖尿病的藥理活性提供思路，同時為蜂王漿產品的開發利用提供理論依據。

蜂王漿；糖尿病；研究進展

蜂王漿是哺育工蜂頭部咽下腺和上顎腺分泌的一種乳白色或淡黃色漿狀物質，具有十分廣泛的生物學活性[1]，如：抗菌[2]、免疫調節[3,4]、抗腫瘤[5]、調節血糖[6]等。隨著這些醫療保健功效的發現，蜂王漿作為一種良好的保健品和藥品，倍受消費者青睞。

近年來，隨著社會發展和人們生活方式的改變，糖尿病的患病率急劇上升。世界衛生組織（WHO）提供的最新統計數據顯示，世界上糖尿病患者的總數從1980年的1.02億上升到2014年的4.22億[7]。糖尿病是一種以慢性血糖升高為特征的代謝疾病群。其主要原因包括胰島素分泌受損和胰島素作用減弱等，根據病因的不同，糖尿病可分為：Ⅰ型糖尿病（T1DM）、Ⅱ型糖尿病（T2DM）、妊娠糖尿病（GDM）和其它特殊類型糖尿病。T1DM主要的特點是胰島素分泌不足，需要每天補充胰島素。主要為免疫介導性和特發性，目前其病因沒有完全弄清，還不能及時預防。T2DM的發病原因中胰島素抵抗（IR）占主要地位，經常與代謝綜合征等其他的代謝問題有關[8]。GDM通常發生于妊娠中晚期，妊娠糖尿病婦女妊娠期和分娩期并發癥風險增加，在未來患T2DM的風險也增加[9]。

臨床治療糖尿病常用的藥物，例如二甲雙胍、噻唑烷二酮類、DPP-4抑制劑等，在具有一定治療作用的同時也有一定的局限性和副作用。目前的藥物只能緩解糖尿病的病癥，尚無藥物可以有效地根治糖尿病。國內外的大量研究表明，蜂王漿能夠有效降低血糖，改善血脂狀態，改善糖尿病并發癥癥狀。本文綜述了近年來國內外在蜂王漿治療糖尿病作用機制方面的研究進展，旨在為蜂王漿抗糖尿病的藥理活性研究提供思路，也為蜂王漿產品的開發利用提供參考。

1 胰島素樣多肽作用

胰島素由胰島β細胞分泌，胰島素基因的表達產物為前胰島素原，切去信號肽后生成胰島素原，再加工成為胰島素和C肽。胰島素在調節機體生長代謝的過程中具有重要作用，其功能主要有降低血清葡萄糖含量、促進糖原合成、脂肪合成和蛋白質合成、調節細胞增殖與存活、抗炎癥及抗粥樣硬化等。補充胰島素對于Ⅰ型糖尿病人和出現胰島功能損傷的Ⅱ型糖尿病人是必不可少的[10]。早在1964年，Dixit等就發現蜂王漿中有胰島素樣多肽的活性物質[11]。Kramer等從每克蜂王漿樣品中純化得到相當于25皮克的豬胰島素，結果顯示，昆蟲胰島素和脊椎動物胰島素結構相似[12]。Muenstedt等通過臨床試驗，發現蜂王漿中存在的胰島素樣多肽可以調節健康人體的葡萄糖代謝[6]。

2 調節血糖和血脂

高血糖和高血脂在糖尿病及其并發癥的發生和發展過程中起重要作用。并且，常出現糖脂毒性同時存在的情況，將導致兩者相互促進，造成胰島素抵抗、細胞代謝紊亂，引起炎癥反應、氧化應激、組織損傷等，加重糖尿病及其并發癥病情。

研究表明，蜂王漿可以通過調節血糖和血脂狀態，從而緩解胰島素抵抗，緩解糖尿病癥狀。Guo等研究了蜂王漿對血清脂蛋白代謝的影響，結果發現，蜂王漿能夠通過降低極低密度脂蛋白含量從而降低血清總膽固醇和低密度脂蛋白[13]。Ghanbari等利用鏈脲霉素誘導的糖尿病大鼠模型研究蜂王漿對糖尿病的影響，結果顯示，蜂王漿能顯著降低血清中胰島素、白蛋白、高密度脂蛋白膽固醇的含量[14]。Khoshpey等進行了50個Ⅱ型糖尿病患者的雙盲安慰劑對照試驗，隨機分為蜂王漿組和安慰劑組，均為每天3次每次1000 mg給藥，共8周。結果發現，蜂王漿能改善血糖、載脂蛋白A-1、載脂蛋白B和載脂蛋白A-1的比率，從而降低糖尿病患者患心血管病的幾率[15]。

3 緩解氧化應激反應

研究表明，糖尿病患者在高血糖狀態下產生過多的活性氧（ROS），同時，糖尿病患者的抗氧化能力下降，例如：超氧化物岐化酶、谷胱甘肽過氧化物酶活性下降等，過量的ROS影響了細胞的生長、凋亡、遷移、炎性細胞的表達、基質成分的調控等。此外，ROS在糖尿病心血管并發癥的發展過程中也起到重要的調控作用[16]。一些試驗表明，蜂王漿能夠減輕糖尿病氧化應激。Samira等通過對50位女性Ⅱ型糖尿病患者進行臨床試驗，結果發現，蜂王漿能夠顯著降低血清中糖基化血紅蛋白的水平，使胰島素含量升高，并且使超氧化物歧化酶和谷胱甘肽過氧化物酶的活性升高，同時降低丙二醛的含量[17]。Ghanbari等通過鏈脲霉素誘導的糖尿病大鼠模型研究蜂王漿對肝、胰的血清生化和氧化應激的影響，結果表明，蜂王漿能夠使天冬氨酸轉氨酶、丙氨酸轉氨酶和堿性磷酸酶的血清含量顯著增加，同時，血清胰島素、白蛋白、高密度脂蛋白膽固醇和總蛋白的含量顯著下降。此外，蜂王漿可以增強肝臟和胰臟內三價鐵還原抗氧化能力（FRAP）和過氧化氫酶活性，降低丙二醛含量，從而減輕氧化應激對糖尿病大鼠的損傷[14]。

4 免疫調節作用

炎癥反應在糖尿病及糖尿病并發癥的發病機理中占有重要地位。在Ⅱ型糖尿病中，炎癥因子TNF-α、IL-6、IL-1β、MCP-1等及炎癥細胞在局部血管內皮中積累，引起內屏功能障礙，進而引發糖尿病并發癥[18]。有試驗表明，蜂王漿具有免疫調節作用，這可能與蜂王漿治療糖尿病的作用有關。Okamoto等通過體內和體外實驗顯示，王漿主蛋白3（MRJP3）具有較強的免疫調節作用[19]。Vucevic等研究了10-羥基-2-癸烯酸（10-HDA）和3,10-二羥基-癸烯酸（3,10-DDA）這兩種王漿酸，通過對大鼠樹突狀細胞(DC)-T細胞共培養的炎癥模型中IL-2、IL-10、IL-12等指標的檢測，說明了蜂王漿中的脂肪酸具有免疫調節作用[20]。Chen等通過脂多糖刺激的RAW264.7細胞模型，發現蜂王漿中的三種脂肪酸：反式10-羥基-2-癸烯酸（10-H2DA）、10-羥基癸酸（10-HDAA）和癸二酸（SEA）可以通過MAPK和NF-κB信號通路調節炎癥反應[21]。

5 對損傷組織的修護作用

在糖尿病中，由于炎癥、氧化應激、糖基化末端產物等的作用，常引起胰島、腎臟、視網膜和其他組織損傷。蜂王漿具有促進組織再生的功能，可使損傷組織得到恢復。Fujii等研究發現，蜂王漿能減少滲出物和膠原蛋白的形成，進而起到抗炎和促進傷口愈合的作用[22]。Kim等的研究表明，在傷口愈合過程中，蜂王漿能夠加強成纖維細胞的遷移，并調節多種脂質代謝[23]。Ghanbari等研究了蜂王漿對糖尿病大鼠睪丸組織的抗氧化和保護作用，發現蜂王漿能夠使糖尿病大鼠的曲細精管、精子指數有顯著好轉，并且增強了大鼠體內的抗氧化能力[24,25]。

6 結語

隨著人們生活水平的提高，糖尿病患者數量逐年升高。世界衛生組織預測，2030年糖尿病將成為第七位主要死因；且糖尿病并發癥的危險也有所上升，糖尿病視網膜病、糖尿病腎病和糖尿病大血管病變是失明、腎衰竭、心臟病發作的主要原因。作為一種被廣泛應用的高效保健品，蜂王漿在糖尿病的預防與治療的領域有著很好的應用前景。但目前蜂王漿治療糖尿病的研究大部分還停留在表觀和臨床水平，對于其作用機制仍缺乏深入的了解，且缺少對于并發癥的研究。此外，蜂王漿是一種有多種特殊活性成分的天然產物，如：10-羥基-2-癸烯酸（10-HAD）、王漿主蛋白（MRJPs）等，在免疫調節[26,27]、刺激細胞增殖[28,29]等方面均有一定的功效，但是目前還沒有這些單體成分在糖尿病治療過程中的作用的研究，亟待進一步的深入探索。

[1]陳恕仁，曹磊.蜂王漿的奇特功效 [J].中國蜂業，2013，(9): 59-61.

[2]Fontana R,Mendes MA,de Souza BM,et al.Jelleines:a family of antimicrobial peptides from the royal jelly of honeybees(Apis mellifera)[J].Peptides,2004,25(6):919-928.

[3]Karaca T,Simsek N,Uslu S,et al.The effect of royal jelly on CD3(+),CD5(+),CD45(+)T-cell and CD68(+)cell distribution in the colon of rats with acetic acid-induced colitis[J].Allergologia Et Immunopathologia,2012,40(6):357-361.

[4]Kohno K,Okamoto I,Sano O,et al.Royal jelly inhibits the production of proinflammatory cytokines by activated macrophages[J]. Bioscience Biotechnology and Biochemistry,2004,68(1):138-145.

[5]Viuda-Martos M,Ruiz-Navajas Y,Fernández-López J,et al. Functional properties of honey,propolis,and royal jelly[J].Journal of Food Science,2008,73(9):117-124.

[6]Muenstedt K,Bargello M,Hauenschild A.Royal jelly reduces the serum glucose levels in healthy subjects[J].Journal of Medicinal Food,2009,12(5):1170-1172.

[7]世界衛生組織.全球糖尿病報告[EB/OL].日內瓦，2016，http:// apps.who.int/iris/bitstream/10665/204874/3/WHO_NMH_NVI_16.3_chi. pdf.

[8]Kerner W,Brückel J,Association GD.Definition,classification and diagnosis of diabetes mellitus [J].Exp Clin Endocrinol Diabetes,2014,122(7):384-386.

[9]世界衛生組織.Diagnostic criteria and classification of hyperglycaemia first detected in pregnancy[EB/OL].日內瓦,2013,http:// apps.who.int/iris/bitstream/10665/85975/1/WHO_NMH_MND_13.2_eng. pdfua=1.

[10]Waldhausl W.New insulins and insulin therapy:needs and reality [J].Experimental and Clinical Endocrinology&Diabetes, 1999,1072:44-51.

[11]Dixit PK,Patel NG.Insulin-like activity in larval foods of honeybee[J].Nature,1964,202(4928):189-190.

[12]Kramer KJ,Childs CN,Spiers RD,et al.Purification of insulin-like peptides from insect hemolymph and royal jelly [J].Insect Biochemistry,1982,12(1):91-98.

[13]Guo H,Saiga A,Sato M,et al.Royal jelly supplementation improves lipoprotein metabolism in humans[J].Journal of Nutritional Science and Vitaminology,2007,53(4):345-348.

[14]Ghanbari E,Nejati V,Khazaei M.Improvement in serum biochemical alterations and oxidative stress of liver and pancreas following use of royal jelly in streptozotocin-induced diabetic rats[J]. Cell Journal,2016,18(3):362-370.

[15]Khoshpey B,Djazayeri S,Amiri F,et al.Effect of royal jelly intake on serum glucose,apolipoprotein A-I 0 (ApoA-I), apolipoprotein B (ApoB)and ApoB/ApoA-I ratios in patients with type 2 diabetes:a randomized,double-blind clinical trial study[J]. Canadian Journal of Diabetes,2016,40(4):324-328.

[16]Taniyama Y,Griendling KK.Reactive oxygen species in the vasculature molecular and cellular mechanisms[J].Hypertension, 2003,42(6):1075-1081.

[17]Samira,Pourmoradian,Reza,et al.Effects of royal jelly supplementation on glycemic control and oxidative stress factors in type 2 diabetic female:a randomized clinical trial[J].Chinese Journal of Integrative Medicine,2014,20(5):347-352.

[18]Lontchiyimagou E,Sobngwi E,Matsha TE,et al.Diabetes mellitus and inflammation[J].Current Diabetes Reports,2013,13(3): 435-444.

[19]Okamoto I,Taniguchi Y,Kunikata T,et al.Major royal jelly protein 3 modulates immune responses in vitro and in vivo [J].Life Sciences,2003,73(16):2029-2045.

[20]Vucevic D,Melliou E,Vasilijic S,et al.Fatty acids isolated from royal jelly modulate dendritic cell-mediated immune response in vitro[J].International Immunopharmacology,2007,7(9):1211-1220.

[21]Chen YF,Wang K,Zhang YZ,et al.In vitro anti-inflammatory effects of three fatty acids from royal jelly[J].Mediators of Inflammation,2016,2016(2):1-11.

[22]Fujii A,Kobayashi S,Kuboyama N,et al.Augmentation of wound-healing by royal jelly(RJ)in streptozotocin-diabetic rats[J]. Japanese Journal of Pharmacology,1990,53(3):331-337.

[23]Kim J,Kim Y,Yun H,et al.Royal jelly enhances migration of human dermal fibroblasts and alters the levels of cholesterol and sphinganine in an in vitro wound healing model[J].Nutrition Research and Practice,2010,4(5):362-368.

[24]Ghanbari E,Nejati V,Khazaei M.Antioxidant and protective effects of Royal jelly on histopathological changes in testis of diabetic rats[J].International Journal of Reproductive Biomedicine, 2016,14(8):519-526.

[25]Ghanbari E,Nejati V,Najafi G,et al.Study on the effect of royal jelly on reproductive parameters in streptozotocin-induced diabetic rats[J].International Journal of Fertility&Sterility,2015,9 (1):113-120.

[26]Mihajlovic D,Rajkovic I,Chinou I,et al.Dose-dependent immunomodulatory effects of 10-hydroxy-2-decenoic acid on human monocyte-derived dendritic cells[J].Journal of Functional Foods, 2013,5(2):838-846.

[27]Zheng J,Lai W,Zhu G,et al.10-Hydroxy-2-decenoic acid prevents ultraviolet A-induced damage and matrix metalloproteinases expression in human dermal fibroblasts[J].Journal of the European Academy of Dermatology and Venereology,2013,27(10): 1269-1277.

[28]Kamakura M,Suenobu N,Fukushima M.Fifty-seven-kDa protein in royal jelly enhances proliferation of primary cultured rat hepatocytes and increases albumin production in the absence of serum[J].Biochemical and Biophysical Research Communications, 2001,282(4):865-874.

[29]Kimura M,Kimura Y,Tsumura K,et al.350-kDa royal jelly glycoprotein(apisin),which stimulates proliferation of human monocytes,bears the beta 1-3galactosylated N-glycan:Analysis of the N-glycosylation site[J].Bioscience Biotechnology and Biochemistry, 2003,67(9):2055-2058.

Research progress on the mechanism of royal jelly in the treatment of diabetes mellitus

Shi Yizhen,Hu Fuliang
(College of Animal Sciences,Zhejiang University,Hangzhou 310058)

Royal jelly has a wide range of biological and pharmacological activities.At present,royal jelly has been widely utilized in health foods and compound preparations for diabetes mellitus,due to its pharmacological function in regulating blood sugar level.In this article,we reviewed the research progress on the mechanisms of royal jelly in the treatment of diabetes mellitus in recent years,that is elaborated at following aspects:regulation blood glucose and blood lipid,alleviating oxidative stress,immune regulation,repairing the damage of tissues and so on.We aim to provide insights for the further study about the pharmacological activity of royal jelly in diabetes mellitus treatment,and to provide theoretical basis for the development and utilization of royal jelly products.

royal jelly;diabetes mellitus;research progress

國家蜂產業技術體系專項（CARS-45）

胡福良，E-mail:flhu@zju.edu.cn