藥物性肝損害診治近況

雷宗良+陳莉

【摘 要】 隨著臨床對藥物的副作用進一步加強監測，研究及越來越多的新藥問世，藥物性肝損害的發生率不斷增高，臨床表現為急性或慢性肝損害，可進展為爆發性肝功能衰竭，肝硬化，藥物性肝損害占黃疸住院人數的2-5%，老年肝病患者中藥物性肝損害的比例高達2%〔1〕，因此，及時發現，診斷和治療藥物性肝損害非常重要，現將我國近年有關藥物性肝損害研究近況予以介紹。

【關鍵詞】 肝臟 藥物 藥物性肝損害 診治 預防

藥物性肝損害（drug-induce liver injury.DILI）是指應用治療劑量的一種或多種藥物時，肝臟受藥物毒性，藥物代謝產物或發生過敏反應所引起的急性或慢性肝損害。在臨床上越來越常見，目前已報道引起肝損害的藥物達500-1000種，其中包括中草藥〔2〕，對患者的生命安全狀況受到極大的影響，應引起臨床的高度重視，隨著醫學的發展，臨床對藥物性肝損害的診治不斷完善與發展，對患者臨床安全用藥起到了極大的預防作用。

1 病因和發病機制

由藥物直接毒性作用所致的藥物性肝損害與藥物劑量呈正相關，具有可預測性，大多數藥物性肝損害不可預測，其發生機制與代謝特異體質和免疫特異體質有關，藥物性肝損害機制復雜，目前認為主要與以下因素有關。

（1）代謝異常 細胞色素P450酶系是肝臟藥物代謝中最主要的酶類，其對藥物代謝的影響有雙重性，既解毒，又可增加藥物毒性，藥物致細胞色素P450酶活性降低或消失，未經代謝的原藥在體內過量蓄積而產生毒性，致使肝臟損害。

（2）線粒體損傷 藥物或代謝產物使線粒體膜通透性改變或破裂，破壞線粒體的氧化磷酸化，干擾線粒體呼吸鏈，抑制ATP合成 ，藥物代謝產生引起線粒體DNA損傷，而導致肝損害。

（3）免疫損傷 某些藥物在肝酶作用下轉化為毒性產物導致肝細胞壞死，并激活肝內天然免疫細胞，釋放大量的炎性介質，引起肝臟損害，還可通過獲得性免疫反應引起肝組織損傷，與用藥劑量和療程無關。

（4）遺傳因素 遺傳基因的多態性導致藥物代謝出現個體差異，而導致肝損害，其機理復雜，正在研究中。

2 診斷標準

我國常用的診斷標準包括〔3〕：（1）用藥1-4周內出現肝損害（睪酮類，腎上腺皮質激素類除外）；（2）初發癥狀可有發熱，皮疹，瘙癢等過敏征象；（3）末梢血嗜酸性粒細胞超過0.06；（4）有肝細胞損害或肝內淤膽的病理改變和臨床表現；（5）藥物淋巴細胞轉化試驗或巨噬細胞移動抑制試驗陽性；（6）病毒性肝炎血清標志物均陰性；（7）有藥物性肝損害史，再次應用相同的藥物可誘發（有危害，不可用）。目前凡具備上述第（1）條，再加上（2）-（7）條中任何兩條，即可考慮藥物性肝損害，盡管當前藥物性肝損害的研究有了許多進展，但至今尚無一個很好的確診方法和非常規范可靠的診斷標準。

3 治療

在使用明確對肝臟有損害的藥物時，必須要嚴格掌握適應癥，使用時應根據患者的病情，年齡，體質狀況，決定藥物的劑量，用法，使用時間，并囑咐患者多飲水，按時服藥，來避免藥物性肝損害，對使用是否可引起肝損害不可預測的藥物時，臨床上應嚴密觀察，定期監測肝功能，一旦患者出現藥物性肝損害的癥狀，必須盡快確診，一旦確診盡快治療，包括以下幾個方面：

（1）停用致肝損害藥物 一旦明確肝功能異常是由藥物所致的肝損害，立即停用相關藥物，多數病人停藥后，較短時間內肝功能可恢復正常，但也有一些藥物，如阿莫西林-克拉維酸鉀，苯妥英等，停藥后幾周內病情仍可能繼續加重并需要數周的時間才能康復。當有些患者暫時不能停用某種必需的藥物時（如抗結核藥物利福平，異煙肼；抗甲狀腺藥物甲巰咪唑，丙硫氧嘧啶；抗癲癇藥物卡馬西平），此時要權衡是否危及生命，方作出停藥選擇。

（2）促進體內藥物清除 根據藥物進入機體的方式，劑量，時間及速度，藥物代謝特點，肝損害的嚴重程度，患者的病情，生命體征，可選擇催吐，洗胃，導瀉，活性炭吸附，利尿及使用特異性解毒劑，必要時進行血液透析，使水溶性強，分子量小，與血漿蛋白結合少的分布容量小的藥物能迅速彌散通過透析膜，如水楊酸類，巴比妥類，異煙肼等，但對氰化物和地西泮無效，一些血液透析不能清除的分子量大，脂溶性強，蛋白結合率較高的化合物，可以采用血液灌流來清除，對甲醇，乙醇，鎮靜，催眠和安定藥，抗生素，水楊酸類，異煙肼和茶堿等用血液灌流效果較好。

（3）支持治療 應臥床休息，在無肝性腦病時，給予高蛋白，豐富維生素及低脂肪飲食，補充氨基酸，白蛋白，維生素，維持水電解質平衡，以穩定機體內環境，嚴密監測肝功能，及早發現和治療感染，出血，肝性腦病，爆發性肝功能衰竭等。

（4）使用保肝藥物 當出現藥物性肝功能損害時，可根據癥狀及肝功能損害程度酌情使用保肝藥物，臨床上常用葡醛內酯，甘草甜素，促肝細胞生長素，多烯磷脂酰膽堿注射液等，當出現膽汁淤積時，可用熊去氧膽酸。

（5）關于腎上腺皮質激素的應用 盡管腎上腺皮質激素具有解毒，抗炎，抗過敏作用，但只有對于發病機制和超敏反應有關的肝肉芽腫患者才考慮短程適量使用激素治療，能改善全身癥狀和肝功能，促進肉芽腫消散，對于肝內膽汁淤積，即使是免疫特異性介導的肝內膽汁淤積，療效尚難肯定，對其它急性，慢性藥物性肝損害患者均不推薦應用。

（6）特效解毒藥 大多數藥物所引起的藥物性肝損害無特異解救藥物，只有極個別藥物有特效的解毒藥，如乙酰半胱氨酸是唯一有效的對乙酰氨基酚中毒解毒藥，服用對乙酰氨基酚后10小時內接受乙酰半胱氨酸治療者效果最顯著，谷胱甘肽是體內最主要的抗氧化劑，常用于抗腫瘤藥，抗結核藥，抗精神失常藥等引起的肝損害的輔助治療，水飛薊素，煙堿和甲硫氨酸對于甲氨蝶呤所致肝損害有潛在保護作用，可臨床應用，但應嚴密觀察監測。

（7）生物人工肝支持治療 對于藥物所致的急性，亞急性肝功能衰竭，人工肝支持治療可以改善其臨床癥狀，生物人工肝支持治療不僅可以部分彌補肝臟解毒功能，而且可產生包括凝血因子在內的肝蛋白，甚至可提供部分代謝活性，這是它治療藥物性肝損害有效的原理。

（8）肝移植 對于藥物引起的肝損害導致的肝功能衰竭可進行肝移植，雖然肝移植技術在我國迅速發展，但由于肝源供應緊缺，臨床技術要求高及費用高，難以全面開展。

4 預防

有藥物過敏史或過敏體質者，肝功能障礙者，新生兒及營養障礙者應注意藥物的選擇和劑量，盡量避免使用具有潛在肝毒性的藥物，用藥前掌握每種藥物的化學結構，代謝途徑，副作用，加強對新藥治療時不良反應的監測，綜合分析，建立數據庫，相互交流，供臨床參考。

小結

藥物性肝損害在臨床中較常見，為避免其發生，臨床醫師在使用對肝臟有損害的藥物時，應嚴格掌握適應癥，藥物的劑量及使用方法，用藥時間，在治療過程中應嚴密監測藥物對機體的損害，藥物性肝損害如果能早期發現，診斷，盡早停藥并及時治療，預后大多良好，如延誤診治，則預后不容樂觀，因此，應加強對藥物不良反應監測，及時發現和診斷藥物性肝損害是非常重要的，臨床醫師在工作中應及時發現藥物性肝損害，并及時停用對肝有損害的藥物，給予適當的治療，避免對患者身體造成難以彌補的損害。

參考文獻

[1]第八版《內科學》主編.葛均波，徐永健.人民衛生出版社：416-418。

[2]陳灝珠.實用內科學 [M].11版.北京：人民出版社，2001，：1863-1865。

[3]楊冰華，張軼停，張春艷.藥物性肝損害[J].臨床和實驗醫學雜志，2003，2（1）：62-64。