氯吡格雷與替格瑞洛應用于急性心肌梗死介入治療的對比研究

楊兆瑞　劉芳　傅艷　丁春平　宋敏青　幸志強　劉玉　王芳

【摘要】 目的：比較氯吡格雷與替格瑞洛應用于急性心肌梗死介入治療的效果。方法：選取2014年3月-2015年9月因急性心肌梗死入院接受經皮冠狀動脈介入治療（percutaneous coronary intervention，PCI）的患者124例進行研究，將其按照隨機數字表法分為氯吡格雷組與替格瑞洛組，每組62例。兩組患者分別服用氯吡格雷和替格瑞洛，同時加服阿司匹林。術后對兩組患者進行隨訪，評價并比較兩種藥物治療急性心肌梗死PCI術后的臨床效果以及安全性相關指標。結果：替格瑞洛組治療后第1、3、6個月血小板聚集率及主要不良心腦血管事件（MACE）發生率均明顯低于氯吡格雷組（P<0.05）；第6個月時替格瑞洛組血栓發生率明顯低于氯吡格雷（P<0.05）；治療后兩組患者血肌酐、谷草轉氨酶水平比較，差異均無統計學意義（P>0.05）。兩組患者出血發生率比較，差異無統計學意義（P>0.05），替格瑞洛組患者呼吸困難發生率明顯高于氯吡格雷組（P<0.05）。結論：在進行心肌梗死患者的介入治療中，替格瑞洛能夠更快地產生更為強大的抑制血小板聚集作用，可降低MACE發生的風險，同時不增加出血風險，具有較高的安全性。

【關鍵詞】 替格瑞洛； 氯吡格雷； 急性心肌梗死； 經皮冠狀動脈介入治療

Comparative Study of the Therapeutic Effect of Clopidogrel and Ticagrelor in Interventional Therapy for Acute Myocardial Infarction/YANG Zhao-rui，LIU Fang，FU Yan，et al.//Medical Innovation of China，2017，14（02）：071-074

【Abstract】 Objective：To compare the therapeutic effect of Clopidogrel and Ticagrelor in acute myocardial infarction interventional therapy.Method：A total of 124 cases patients admitted to PCI from March 2014 to September 2015 due to acute myocardial infarction were selected and randomly divided into Clopidogrel group and Ticagrelor group，62 cases in each group.Two groups of patients were taking Clopidogrel and Ticagrelor，plus Aspirin.After the operation，two groups of patients were followed up to evaluate and compare the clinical efficacy and safety of two drugs in the treatment of acute myocardial infarction after PCI.Result：Platelet aggregation rate and major adverse cardiovascular events（MACE） of Ticagrelor group were significantly lower than those of Clopidogrel group at the first month，third months，sixth months after treatment（P<0.05）.Thrombosis rate of Ticagrelor group was significantly lower than that of Clopidogrel group at the sixth months after treatment （P<0.05）.After treatment，serum creatinine and aspartate aminotransferase levels of two groups had no significant difference（P>0.05）.There was no significant difference in the incidence of bleeding of two groups（P>0.05）.Dyspnea incidence of Ticagrelor group was significantly higher than that of Clopidogrel group（P<0.05）.Conclusion：In the treatment of myocardial infarction，Ticagrelor can quickly produce more powerful inhibition of platelet aggregation，can reduce the risk of MACE，but does not increase the difficulty in bleeding.It has a high security，is worthy of clinical application.

【Key words】 Ticagrelor； Clopidogrel； Acute myocardial infarction； Percutaneous coronary intervention

First-authors address：Yichun Peoples Hospital，Yichun 336000，China

doi：10.3969/j.issn.1674-4985.2017.02.018

急性心肌梗死是冠狀動脈急性、持續性缺血缺氧導致的心肌壞死，患者多表現出劇烈且持續的胸骨后疼痛，休息和硝酸脂類藥物不能完全緩解，可并發休克、心律失常、心力衰竭等，會危及生命[1]。經皮冠狀動脈介入治療（percutaneous coronary intervention，PCI）是改善心肌血流灌注的有效方法之一，無論是非ST段抬高性心肌梗死高危患者還是急性ST段抬高型患者，均提倡應盡早介入治療以盡可能挽救瀕死心肌，降低患者急性期的死亡風險，積極改善長期預后[2]。雖然PCI治療急性心肌梗死效果好且成功率高，但術后心血管事件的發生率也相對較高[3]。臨床上用于PCI患者術后抗血小板的治療主要為阿司匹林和氯吡格雷聯合應用[4]。但有研究指出，與氯吡格雷相比，替格瑞洛抗血小板的作用更為迅速且強大[5]。但有關兩種藥物療效和安全性的比較仍較為缺乏。本研究則主要是對氯吡格雷與替格瑞洛應用于急性心肌梗死介入治療的效果進行探討和分析，從而為其臨床應用提供科學依據，現報道如下。

1 資料與方法

1.1 一般資料 選取2014年3月-2015年9月因急性心肌梗死入院接受PCI術治療的患者124例進行研究，將其按照隨機數字表法分為氯吡格雷組與替格瑞洛組，每組62例。其中氯吡格雷組，男41例，女21例；年齡50～78歲，平均（62.7±10.2）歲；植入支架1～2個，平均（1.9±0.6）個；心肌梗死發病至住院時間為（5.6±2.1）h；合并糖尿病24例，高血壓35例，高脂血癥17例。替格瑞洛組，男

44例，女18例；年齡50～78歲，平均（64.3±9.7）歲；植入支架1～2個，平均（2.1±0.4）個；心肌梗死發病至住院時間為（6.1±2.3）h；合并糖尿病26例，高血壓33例，高脂血癥20例。兩組患者年齡、性別、合并疾病類型、植入支架個數等一般資料比較，差異均無統計學意義（P>0.05），具有可比性。此次研究獲得本院醫學倫理會研究同意，患者簽署知情同意書。

1.2 納入和排除標準 納入標準：（1）年齡≥18周歲；（2）心肌缺血癥狀持續時間在0.5 h以上，且應用硝酸甘油無法緩解；（3）符合急性心肌梗死診斷標準，且行急診PCI并植入支架者；（4）肌鈣蛋白升高或升高后降低，至少有1次超過參考值上限；（5）發病12 h內可達到醫院就診者。排除標準：（1）對替格瑞洛或氯吡格雷使用有禁忌證者；（2）既往有心肌梗死病史者；（3）嚴重肝功能損害且需要透析者；（4）凝血功能異常者；（5）出血體質者，有出血傾向者，既往有活動性出血、腦出血史者，患有血液系統疾病者；（6）貧血者；（7）患有嚴重基礎疾病，且預計生存時間在1年以下者。

1.3 方法

1.3.1 氯吡格雷組 患者PCI術前常規口服300 mg阿司匹林+負荷劑量為600 mg的氯吡格雷（商品名：波立維，Sanofi Winthrop Industrie，國藥準字J20130083，75 mg/片），手術前即刻靜脈推注肝素100 U/kg，術后服用100 mg阿司匹林+75 mg氯吡格雷，1次/d。

1.3.2 替格瑞洛組 患者PCI術前常規口服300 mg阿司匹林+180 mg替格瑞洛（商品名：倍林達，AstraZeneca AB，國藥準字J20130020，90 mg/片），手術前即刻靜脈推注肝素100 U/kg，術后服用100 mg阿司匹林，1次/d ，以及氯吡格雷，90 mg/次，2次/d。治療時間為1年。

1.4 觀察指標 治療效果指標：藥物治療后第1、3、6個月時觀察兩組患者的主要心血管不良事件發生率，包括心源性死亡、再發心肌梗死以及缺血性腦卒中；安全性指標：出血發生率、呼吸困難發生率，檢測患者血常規、ADP誘導的血小板聚集率、肝腎功能；第6個月時行冠狀動脈造影術評價靶血管支架內情況。

1.5 統計學處理 采用SPSS 21.0軟件對本研究觀察記錄所得的所有數據資料進行統計學處理，計量資料用（x±s）表示，對符合正態分布和齊方差的樣本的比較進行兩獨立樣本t檢驗，對不符合正態分布的計量資料的兩獨立樣本比較采用Wilcoxon秩和檢驗；計數資料采用頻數和百分率表示，組間比較采用 字2檢驗。以P<0.05為差異有統計學意義。

2 結果

2.1 兩組臨床治療效果比較 替格瑞洛組患者治療后第3個月和第6個月MACE累計發生率明顯低于氯吡格雷組，治療第6個月時其支架內血栓發生率明顯低于氯吡格雷組，差異均有統計學意義（P<0.05）。兩組患者治療后第1、3、6個月MACE發生率以及治療第6個月時支架內血栓再形成情況比較，見表1。

2.2 兩組血常規指標變化比較 替格瑞洛組治療后第1、3、6個月的血小板計數均明顯高于氯吡格雷組（P<0.05）；兩組其他血常規指標比較，差異均無統計學意義（P>0.05）。兩組患者治療前及治療后第1、3、6個月的血小板計數、血小板平均體積、粒細胞計數和血細胞比容等血常規指標變化情況比較，見表2。

2.3 兩組治療前后肝功能比較 兩組治療前后血肌酐、谷草轉氨酶（AST）比較，差異均無統計學意義（P>0.05）。兩組治療前后肝功能相關指標比較，見表3。

2.4 兩組不良反應發生情況比較 兩組患者隨訪的6個月內發生的主要不良反應包括胃腸道反應、出血和呼吸困難，其中氯吡格雷組胃腸道反應發生率為24.19%（15/62），出血事件發生率為4.84%（3/62），呼吸困難發生率為3.23%（2/62）；替格瑞洛組分別為17.74%（11/62）、6.45%（4/62）和8.06%（5/62）。兩組出血發生率比較，差異無統計學意義（P>0.05），替格瑞洛組患者呼吸困難發生率明顯高于氯吡格雷組（P<0.05）。兩組患者不良反應均較為輕微，可自行緩解。

3 討論

急性心肌梗死（acute myocardial infarction，AMI）是冠狀動脈急性、持續性缺血缺氧而引起的心肌壞死。在冠狀動脈粥樣硬化狹窄的基礎上，患者由于受到某些因素的刺激，導致冠狀動脈粥樣斑塊破裂，血中的血小板在破裂的斑塊表面聚集形成血栓，導致冠狀動脈管腔突然被阻塞，并進一步導致心肌缺血壞死[6-7]。因此，血小板的大量激活是其發生的關鍵[8]。再灌注治療是AMI最主要的治療措施。發病12 h內開通閉塞的冠狀動脈，恢復血流，可縮小心肌梗死的面積，降低患者的死亡風險[9]。急診經皮冠狀動脈介入治療（PCI）是AMI患者再灌注治療的一種重要的方式，其具有治療成功率高、復發率低、出血風險低以及死亡率低和預后良好等優勢，被廣泛應用于AMI患者的救治中，對于挽救患者生命、長期改善預后具有重要價值[10]。但PCI術后心源性死亡、再發心肌梗死和再狹窄的發生率仍然較高[11]。因此，抗血小板治療對心肌梗死患者而言必不可少[12]。

目前臨床上用于AMI患者PCI術后抗血小板治療的標準方法是氯吡格雷與阿司匹林聯合應用[13]。氯吡格雷是一種血小板聚集抑制劑，可選擇性且不可逆地抑制腺苷二磷酸（ADP）和血小板受體的結合；抑制ADP介導的糖蛋白GPⅡh/Ⅲa復合物的活化，從而抑制血小板的拒接；同時還可以對由非ADP導致的血小板聚集產生抑制作用[14]。大量臨床研究已經證實氯吡格雷與阿司匹林聯合應用能夠明顯降低心血管事件的發生率和患者的死亡率，長期改善患者預后。同時該種治療方式也已經成為治療因血小板高聚集引起的心、腦及其他動脈循環障礙疾病的金標準[15-16]。但越來越多的臨床實踐證明，即使按照規定服用阿司匹林和氯吡格雷，患者仍有可能發生心肌梗死、卒中、猝死等事件，其原因為可能是該部分患者存在氯吡格雷抵抗的現象，導致其治療效果受到限制[17]。因此，尋找更為有效的抗血小板治療藥物已經成為新的臨床研究熱點。

替格瑞洛的商品名為倍林達，也是一種血小板聚集劑。替格瑞洛是一種新型的環戊基三唑嘧啶類（CPTP）抗血小板藥物，其進入人體后無須經肝臟代謝激活即可直接與P2Y12ADP受體可逆性結合，以抑制由ADP介導的血小板活化和聚集[18-19]。該藥物與氯吡格雷的作用機制相似，但不同的是替格瑞洛與ADP受體的結合具有可逆性，無構象的變化和信號傳遞，停藥后患者血液中的血小板也會快速恢復。替格瑞洛的血小板聚集抑制作用已經得到多項研究的證實，其治療效果明顯由于氯吡格雷，尤其是在近兩年，國內和歐洲的指南已經將其位列在氯吡格雷之前，作為一線推薦藥物應用[20]。本研究結果顯示：替格瑞洛組治療后第1、3、6個月時血小板聚集率及MACE發生率均明顯低于氯吡格雷組（P<0.05）；第6個月時替格瑞洛組血栓發生率明顯低于氯吡格雷（P<0.05）；治療后兩組患者血肌酐及谷草轉氨酶（AST）水平比較，差異均無統計學意義（P>0.05）。兩組出血發生率比較，差異無統計學意義（P>0.05），替格瑞洛組患者呼吸困難發生率明顯高于氯吡格雷組（P<0.05）。提示在每日應用阿司匹林的條件下，替格瑞洛應用于AMI介入治療的效果更為明顯。

綜上所述，在進行心肌梗死患者的介入治療中，替格瑞洛能夠更快地產生更為強大的抑制血小板聚集作用，可降低MACE發生的風險，同時不增加呼吸困難以及出血等不良反應的發生，具有較高的安全性。

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（收稿日期：2016-11-07） （本文編輯：程旭然）