擴大的血管周圍間隙與血管性癡呆的關系

孫沄　莫信　曾瓊莉　湯小俐　黃海彬

【摘要】 目的：探討擴大的血管周圍間隙（enlarged perivascular spaces，EPVS）與血管性癡呆（vascular dementia，VD）之間的關系。方法：計數VD患者與正常對照組頭顱磁共振（magnetic resonance imaging，MRI）不同部位EPVS數目，對EPVS與VD的相關性進行統計學分析，評估EPVS與VD之間的相關性。結果：90例VD患者中EPVS個數551個，EPVS更多分布于基底節區（232個）、大腦半球（140個）及腦干（79個）；正常對照組90例中EPVS個數59個（基底節區14個、大腦半球11個及腦干9個）。EPVS分級以1分最多見。EPVS分級越高，蒙特利爾認知評估量表（montreal cognitive assessment，MoCA）分值越低（P<0.05）。不同部位EPVS與MoCA分值之間的關系，差異均有統計學意義（P<0.05）。皮層下EPVS數目較多的MoCA分值更低，導致患者出現更嚴重的認知功能下降。結論：EPVS與VD密切相關，提示EPVS是血管性癡呆的重要標志之一。

【關鍵詞】 擴大的血管周圍間隙； 血管性癡呆； 核磁共振技術； 蒙特利爾認知評估量表； 危險因素

Relationship Between Enlarged Perivascular Spaces and Vascular Dementia/SUN Yun，MO Xin，ZENG Qiong-li，et al.//Medical Innovation of China，2017，14（02）：063-067

【Abstract】 Objective：To explore the correlation between enlarged perivascular spaces （EPVS） and vascular dementia （VD）.Method：The EPVS numbers in the different positions of the head of VD patients and the normal control group were counted based on the magnetic resonance imaging（MRI），and the statistic analysis was carried out to evaluate the correlation between EPVS and VD.Result：In 90 VD patients，the total number of EPVS was 551.The EPVS mainly occurred in basal ganglia region（n=232），cerebral hemispheres（n=140） and brainstem（n=79）.The number of EPVS was 59（14 in the basal ganglia region，11 in cerebral hemispheres and 9 in brainstem，et al）.Rank 1 was the most common in EPVS rating.The higher ranking of EPVS，the lower score of MOCA（P<0.05）.The variation of the relationship between EPVS of different positions and MOCA score，there was statistically significant（P<0.05）.The more subcortical EPVS resulted in the lower MOCA score，the severer cognitive decline.Conclusion：EPVS correlates closely with VD，meaning that EPVS is one of the important indicator of VD.

【Key words】 Enlarged perivascular spaces； Vascular dementia； Magnetic resonance imaging； Montreal cognitive assessment； Risk factor

First-authors address：Shenzhen Hospital of The Second Xiangya Hospital of Central South University（Shenzhen Shekou Peoples Hospital），Shenzhen 518067，China

doi：10.3969/j.issn.1674-4985.2017.02.016

血管性癡呆（vascular dementia，VD）是老年性癡呆中最為常見的疾病之一，主要表現為一組由腦血管疾病引起的智能及認知功能障礙綜合征。與其他類型的認知功能障礙不同，血管性癡呆能夠早期預防，甚至認知功能下降的情況可以得到改善[1]，其可防、可控性具有極大的現實意義，是目前科研探索的熱門方向。

血管周圍間隙（perivascular spaces，PVS）并不是一個全新的概念，它最先由德國病理學家魯道夫魏爾嘯（Rudolf Virchow）和法國生物學和組織學家菲利普羅賓查爾斯（Charles Philippe Robin）發現，故又名V-R間隙（Virchow-Robin Spaces，VRS）[2]，也被稱為血管周圍的淋巴間隙，其生理意義是作為腦組織間液排出的一個主要通道。隨著核磁共振技術的日益普及和改善，VRS逐漸被神經科醫生認識、關注，開始探討其病理生理機制及其與多種腦血管疾病之間的關系，但基層醫院醫生尚未對此深入認識。擴大的血管周圍間隙（enlarged perivascular spaces，EPVS）是1843年Durant-Fardel提出的概念，指VRS直徑>2 mm[3]。EPVS與血管性癡呆之間的關系尚不明確，相關的研究較少。本研究探討EPVS與VD之間的關系，希望為早期發現VD提供參考。

1 資料與方法

1.1 一般資料 2014年1月-12月中南大學湘雅二醫院及中南大學湘雅二醫院深圳醫院（深圳市蛇口人民醫院）神經內科門診及住院明確VD診斷的患者90例，年齡47～89歲，平均（66.37±10.52）歲；其中男55例，女35例；合并高血壓病76例，糖尿病32例，冠心病38例，腦血管病病史43例。本研究已經倫理學委員會批準，患者知情同意。全部研究對象由兩位受過專業培訓的神經內科醫師在24 h內對其進行評估[4]。神經系統檢查及頭顱MRI無器質性疾病診斷的90例門診及住院患者作為對照。兩組患者年齡、性別、受教育程度、并發疾病（高血壓、糖尿病、冠心病）等一般資料比較，差異均無統計學意義（P>0.05），具有可比性，見表1。

1.2 診斷方法

1.2.1 VD診斷 依據研究對象的病史、神經系統檢查和神經心理測驗分值完成診斷，包括三個環節[5]：（1）首先要確定是否癡呆；（2）再確定腦血管病特別是中風是否存在；（3）最后確定癡呆是否與腦血管病有關。診斷標準如下：癡呆診斷根據美國精神障礙診斷和統計手冊第4版（diagnostic and statistical manual of mental disorders，fourth edition，DSM-IV）標準[6]；血管性癡呆診斷根據1993年發布的美國國立神經疾病與卒中研究所和瑞士神經科學研究國際協會（NINDS/AIREN）標準[7]。選用中文版蒙特利爾認知評估量表（montreal cognitive assessment，MoCA）對其進行評分[8]，在7個方面評估認知功能：視覺空間和執行功能（EF）、命名（NAM）、記憶（MEM，包括瞬時記憶及近記憶）、注意（ATT）、語言功能（LANG，包括復述和流利）、抽象概括（ABS）及定向力（ORT）。滿分30分，總分低于26分（不到12年的教育，加1分校正偏差教育水平），為認知功能障礙組（MCI組），非認知功能障礙組得分≥26分（NMCI 組）。測試均一次完成。

1.2.2 EPVS診斷 EPVS在MRI上表現為邊界清楚的圓形、卵圓形或線狀、管狀結構，與穿支血管走行一致，在T1WI、T2WI和FLAIR序列上與腦脊液信號相同（T1WI為低信號，T2WI為高信號，FLAIR序列為低信號），無對比劑增強效應和占位效應[9]，并排除腫瘤及腔隙性梗死在內的其他病灶。EPVS直徑一般3 mm左右，有研究最大見15 mm。EVRS常分布于在3個特征性區域：基底節區（I型）、大腦半球（Ⅱ型）和腦干（Ⅲ型）。按照EPVS的部位和MRI信號特性可與多種病變鑒別[10]。

1.2.3 頭顱MRI檢查 兩組均采用飛利浦3.0T超導型磁共振掃描儀檢查（8通道SENSE頭線圈），軸位常規T1WI、T2WI、FLAIR掃描，T1WI（TR 450 ms，TE 15 ms），T2WI（TR/TE=4050/105 ms），FLAIR（TR 7000 ms，TE 120 ms，IR 2000 ms），

FOV 190 mm×230 mm，矩陣240×320，層厚

5.0 mm，層間距0.5 mm。分別建立軸位、冠狀位和矢狀位圖像[11]，觀察內容包括病灶信號、數量、位置、大小、形態、是否伴發其他病灶、病灶有無占位效應、周圍有無水腫等。由兩位影像科醫師共同閱片明確診斷，診斷存在分歧的病例予以剔除。

1.3 統計學處理 使用SPSS 22.0統計軟件對所得數據進行統計分析，計量資料用（x±s）表示，比較采用t檢驗；計數資料以率（%）表示，比較采用 字2檢驗，對危險因素進行Logistic回歸分析，P<0.05為差異有統計學意義。

2 結果

2.1 典型部位EPVS圖示 典型部位EPVS圖示，見圖1。

2.2 兩組患者EPVS分布情況 VD組共計EPVS 551個，而對照組EPVS 59個。統計顯示基底節區分布最多，提示基底節區EPVS臨床意義更顯著；且VD組90例均有直徑<2 mm的血管周圍間隙。見表2。

2.3 EPVS分級與VD的關系 按照Maclullich方法[12]將EPVS分為5分：0分為無EPVS；1分為≤10個EPVS；2分為11～20個EPVS；3分為21～40個EPVS；4分為≥41個EPVS。見表3。VD組患者中，67例（74.44%）的EPVS小于等于10個，明顯多于其他分級。

2.4 VD組EPVS分級與癡呆嚴重度的關系 EPVS分級越高，MOCA分值越低，患者癡呆癥狀越嚴重，見表4。

2.5 VD組EPVS分布與癡呆嚴重度的關系 半卵圓中心及皮質下的MoCA均值與其他3個部位的均值的檢驗P值均接近于0，認為半卵圓中心及皮質下的MoCA均值與其他3個部位比較，差異均有統計學意義（P<0.05）。其他3個部位的兩兩檢驗則顯示差異無統計學意義（P>0.05），MoCA均值在這3個部位間差異均無統計學意義（P>0.05）。見表5。

3 討論

隨著中國老齡化社會的快速發展，癡呆已不僅僅是醫學問題，由癡呆造成的社會和經濟問題日益嚴重。因此加快癡呆的流行病學和病理生理機制研究以及相應治療藥物的研發勢在必行。VD是老年期癡呆的一種常見類型，是老年認知功能障礙的主要病因之一[12]，以顯著的記憶障礙和其他認知功能損害為主要表現，并可伴有精神癥狀和行為異常。曲艷吉等[13]報道，1980-2011年中國社區55歲以上的人群中VD患病率、發病率和死亡率的合并值分別為0.8%、0.27/100人·年和14.6/100人·年。不同于絕大多數癡呆類型尚無治愈或預防方法的情況，現代醫學界普遍認為VD可以早防、早治。因此，努力明確VD發病的危險因素并進行積極干預，是目前國內外癡呆研究領域的一個熱點問題。

血管周圍間隙的概念已經提出了近200年，但其作用機制尚不明確，許多假設存在，如先天性異常，異常血管變性，感染，炎癥，脫髓鞘等，均無法被認定或被否定。目前的理論仍認為，VRS是與軟腦膜下腔相連的，是由軟腦膜隨穿通動脈和流出靜脈進出腦實質延續而成[14]。1843年Durant-Fardel提出VRS擴大的理念，當時認為是囊性的擴張。由于EPVS極少造成腦實質損害，臨床無直接癥狀表現，既往常被認為是良性或正常變異而被忽視，一直無法引起重視，直到近年磁共振技術突飛猛進的發展，EPVS的相關研究才再次被關注。盡管EPVS的發病機制目前尚不明確，但已有一些學者通過研究，發現基底節EPVS與年齡、高血壓、無癥狀的腔隙性梗死灶及白質病變有關，認為它是小血管病病理學改變的另外一種表現形式[15]。Maclullich等[16]對97名65～70歲的健康男性進行了MRI研究，發現VRS擴大的數量增多與認知功能下降有關，特別是非文字推理和視覺空間能力，考慮是EPVS破壞了基底節區、半卵圓中心等部位中與認知功能相關的神經纖維所致。近來Zhu等[17]對1818名沒有中風和癡呆的老年人進行三維高分辨MRI檢查，發現EPVS與癡呆的危險性增加有關。上述國外研究所提，均指向EPVS與癡呆的關系，并積極推理其可能的發病機制：（1）動脈的節段性壞死性脈管炎；（2）不明原因的動脈壁通透性的改變；（3）腦脊液循環受阻；（4）腦萎縮（拉空效應）和血管迂曲（老年腦）；（5）VRS纖維化和閉塞及由此產生的流體流動阻力增加等[18]。多種假說均指向其與腦小血管病變、腔隙性腦梗死等有一定的聯系[19]。因此，目前還不清楚EPVS是否是腦小血管病變的指標之一，還是僅代表對炎癥、老年等血管或其他危險因素的反映。本研究結果與上述國外研究類似，均提示EPVS與VD密切相關，或可作為血管性癡呆的重要標志之一。

另外本研究結果顯示，EPVS的部位與VD有明顯的相關性，推測其原因可能是：大腦皮層負責理解、記憶、計算等高級神經活動，額葉和顳葉與認知情感反應和學習能力有關，故而皮層及皮層下EPVS增多更易導致認知功能障礙。進一步的研究可致力于VD的所有影像學標志及評估盡可能的危險因素，甚至于EPVS成分及其基因水平的檢測，可能需要分析大量的患者資料。

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（收稿日期：2016-08-29） （本文編輯：程旭然）