蛋白乙酰化在基因組穩定性維護中發揮重要作用

朱雙一++趙辛++魏成文++李京京

摘 要：組蛋白的乙酰化水平直接影響著染色質結構，使它表現出最適物理化學特性，從而保證著遺傳物質順利地被復制。遺傳物質只有順利完整地被復制，生物同一種族間遺傳物質才會在數量上高度穩定，生物種族才得以延續。然而目前大量研究已經表明蛋白乙酰化還包括大量非組蛋白乙酰化，還有許多更為復雜的作用。它們不僅僅影響著遺傳物質的傳遞和表達，還在DNA損傷修復中發揮重要作用。該文綜述列舉了大量組蛋白和非組蛋白乙酰化的例子，并通過這些例子詳細闡述了蛋白乙酰化在保持基因組穩定中發揮作用的機制。

關鍵詞：組蛋白乙酰化；非組蛋白乙酰化；基因組穩定性；DNA損傷；DNA修復

中圖分類號 S511 文獻標識碼 A 文章編號 1007-7731（2016）02-08-06

The Role of Protein Acetylation in the Maintenance of Genomic Stability

Zhu Shuangyi et al.

（College of Life Science，Wuhan University，Wuhan 430072，China）

Abstract：The level of histone acetylation affects the chromatin structure directly.With the optimal chromatin structure genetic material is successfully and completely copied，which ensures the high fidelity of genetic material between different generations and is a key determinant of genome stability.A large number of studies have shown that the role of protein acetylation is much more complex.Histone acetylation not only affects the transfer and expression of genetic material，but also with the non-histone acetylation plays an important role in the DNA damage and repair at the same time.This review introduces numerous examples of histone and non-histone acetylation and illustrates the mechanism of their effects on maintaining genome integrity and chromosome stability in detail.

Key words：Histone acetylation；Non-histone acetylation；Genome stability； DNA damage； DNA repair

對于有機體，基因組的高度完整和穩定性十分重要，這種高度的完整性和穩定性一旦遭到破壞就會導致細胞增殖異常或死亡，對于多細胞生物就會有嚴重疾病發生，例如癌癥，神經退行性疾病等。幾乎所有生物體都是通過細胞增殖時的DNA高保真復制和DNA損傷后及時有效修復來維持基因組的穩定性和完整性。前者的重要性已被人們熟知，而后者對于有機體來說同樣也是必不可少的。在細胞中電離輻射、紫外線、自由基、堿基類似物、烷化劑和病毒等各種物理、化學和生物因素都可以導致DNA損傷，這些損傷在復制叉通過前如不能及時有效修復，對細胞是致命的，尤其是DNA雙鏈斷裂。細胞一般運用堿基切除修復（base excision repair，BER），錯配修復（mismatch repair，MMR），核酸切除修復（nucleotide excision repair，NER），非同源末端連接（non-homologous end joining，NHEJ），同源重組（homologous recombination，HR）等途徑來修復損傷，保證基因組穩定性。

組蛋白乙酰化是一種被廣泛研究的蛋白修飾。DNA鏈是帶負電荷的，組蛋白N端帶正電荷的賴氨酸殘基被乙酰化后，可以降低核小體與DNA作用力，從而可使染色質結構變松散，這種結構保證復制叉順利通過DNA鏈，完成復制過程。除此之外，組蛋白的乙酰化在維持基因組穩定性中的重要性還包括其在各DNA損傷修復途徑中的作用[1]。然而，之間關系還不是很清晰。

除了組蛋白外，細胞內還存在大量的非組蛋白也可以被乙酰化，它們也在基因組穩定性維護中發揮著關鍵作用。目前，在腫瘤治療研究中，越來越多的研究人員開始關注HDAC酶活性的降低或抑制。已經有幾種HDAC抑制劑被應用到血液系統腫瘤和實體瘤的臨床治療中，例如，兩種HDIs（HDAC inhibitors），Vorinostat （SAHA） 和Romidepsin，它們都是非特異性的抑制劑，可以抑制多種HDACs，已經被批準應用到皮膚T細胞淋巴瘤的治療[2]。一般認為，HDIs之所以具有抗癌效果，是因為它們可以增強組蛋白乙酰化水平，調節改變基因表達。Ⅰ類HDACs通過調節組蛋白去乙酰化而影響染色質結構[3]，但是HDAC6存在于細胞核以外，它的去乙酰化底物是非組蛋白。無論是HDAC6的特異性抑制劑tubacin作用于細胞還是HDAC6的基因沉默都會導致新的DNA損傷或加重原有由其它抗癌藥物（如SAHA或依托泊苷）引起的DNA損傷，會使細胞內出現大量DSBs發生后早期的反應，如γH2AX，檢驗點蛋白Chk2被激活，DNA復制蛋白水平也會下調[2]。因此，非組蛋白的乙酰化水平在基因組穩定性維護中的作用是不能被忽視的，需要更多深入研究。

本文綜述通過列舉大量蛋白乙酰化的例子來詳細介紹組蛋白乙酰化和非組蛋白乙酰化與DNA穩定性的關系，闡明其發揮作用的機制。

1 調節染色質物理化學結構

組蛋白會通過乙酰化水平的變化使其染色質的物理化學結構更加有利于DNA在細胞生活的時期維護其穩定性。如，H4K16的乙酰化與染色質結構變松散有關，可以被Hdac1和Hdac2去乙酰化。在S期時，Hdac1和Hdac2這兩種去乙酰化酶可以通過與復制機器相互作用而被募集到復制叉上，如果這2種酶的去乙酰化功能喪失會直接導致染色質上H4K16的乙酰化程度升高。這種高程度的乙酰化會增加新生成的DNA暴露程度，造成其對核酸酶水解作用的敏感性增加，以及降低復制叉前進速度，進而影響剛合成的染色質結構穩定性。而在DNA發生斷裂時，此位點乙酰化又會發生相應變化。TIP60是組蛋白乙酰化酶，TIP60突變的細胞與TIP60功能正常的細胞相比，喪失了可以有效修復DSB的能力。表明，TIP60乙酰化組蛋白的活性對于DSB修復至關重要，但是它用來促進修復的明確底物還不確定[4]。但最近有大量研究發現，TIP60與輔因子TRRAP組成復合物乙酰化DSBs附近的H4K16[5]，這樣可以使損傷位點附近染色質結構變松弛，來募集修復蛋白和促進HR。

與H4K16乙酰化在DNA損傷修復時的調節作用相似，H3K36的乙酰化使染色質形成的松散結構，有利于DNA末端剪切，從而影響修復途徑選擇。我們已經知道，細胞發生雙鏈斷裂（double strand break，DSB）后，修復途徑的選擇會受多種因素影響，比如，細胞所處時期[6-7]，斷裂末端的剪切程度及形成的單鏈DNA長度[8]。而H3K36的修飾也會影響DSB修復途徑的選擇。被Set2甲基化的H3K36使染色質結構變得致密，會抑制損傷末端的剪切，從而促進NHEJ；被Gcn5乙酰化后的H3K36反而會中和組蛋白上的正電荷，使DNA與組蛋白的結合強度變弱，染色質結構變松散，這就會使HR相關蛋白容易結合到染色質上并促進末端剪切，最終使細胞選擇HR。

2 促進組蛋白重新結合

復制叉通過后，組蛋白乙酰化水平的調控也是不可缺少的。組蛋白的乙酰化可以幫助游離于周圍的組蛋白重新結合到新合成的染色質上，并在結合后迅速發生去乙酰化，使組蛋白像復制前一樣牢固地結合在染色質上。這種核小體與DNA鏈在復制叉通過之后的正常結合，也是復制叉可以順利前進的一個重要保障。因為若這一調控過程失敗，就會導致復制叉上游新合成的DNA結構不穩定甚至會形成異常結構，牽制復制叉前進，甚至使其發生崩潰，從而產生DNA鏈斷裂。而且，在復制重復性較高的序列時，復制叉會高頻率打滑而使復制的信息容易失真。

在Asf1存在時H3K56可以被Rtt109乙酰化[9]。在S期，K56位點的乙酰化是新合成的尚未結合到核小體上的H3分子的標志，而當細胞進入G2/M期后，該修飾迅速消失[10]。在S期，H3K56的乙酰化使染色質裝配因子CAF1和Rtt106可以識別并結合到H3-H4復合物。新合成的H3-H4只有與Rtt106和CAF1這2種因子結合后，才能被裝配到剛剛復制出來的DNA上。被Hat1乙酰化的H4K91[11]及被Gcn5乙酰化的H3的N端賴氨酸[12]在這個過程中也起到至關重要的作用。H3K56的突變會使核小體無法正常組裝，使前進的復制叉停滯崩潰[11]，進而引發很多自發的DNA損傷。

H3K56的乙酰化對于保持DNA重復序列是非常重要的。它尤其可以防止CAG/CTG重復序列縮短。H3K56的乙酰化具有這個功能正是因為它可以在復制叉附近促進核小體合理裝配，這既阻止了復制后異常DNA結構的形成又降低了復制叉受阻后復制機器打滑或崩潰的發生率[13]。

還有研究顯示，DNA損傷藥物處理后H3K56的乙酰化水平會升高，H3K56高水平的乙酰化會導致核小體重排，為DNA損傷應答和修復提供一個有利的染色質環境。Hst3/Hst4是sirtuin家族去乙酰化酶，可以將H3K56去乙酰化。H3K56如果不能被去乙酰化也會高幾率誘發DNA自發損傷。所以它的乙酰化水平調控，即乙酰化和去乙酰化狀態之間及時有效更替對消除DNA損傷或復制壓力保持正常染色質結構促進基因組穩定都至關重要[10]。這一點在酵母和哺乳動物中是高度保守的。

3 充當特異性識別位點

乙酰化位點可充當識別標記，被多種染色質重塑蛋白和修復蛋白特異性識別并結合。這些都會促進和確保修復順利進行。

除上文提到的被染色質裝配因子CAF1和Rtt106識別的H3K56外，細胞內還存在大量乙酰化位點充當著識別位點的功能。H3K14就是其中一個。在酵母中，UV光損傷會導致H3K14乙酰化。H3K14的乙酰化不足以改變核小體的脫離及再組裝等動力學特點。但是被乙酰化修飾的該位點可以被Rsc2中串聯的溴結構域特異性識別并結合。Rsc2是RSC（Remodels the Structure of Chromatin）染色質重塑復合物的重要組成部分[14]，也就是說乙酰化的H3K14在充當一個“停泊位點”來將RSC 固定在核小體上。RSC復合物可以依賴ATP提供的能量將組蛋白八聚體沿DNA鏈重新定位[15]，還可以促使DNA隆起的形成和擴散，從而導致組蛋白與DNA的相互作用減弱。所有這些作用效果可以把埋藏在復雜染色質結構內部的損傷位點暴露出來，讓DNA損傷修復蛋白識別和感應[16]。所以，H3K14的乙酰化是通過充當RSC復合物的識別位點，募集RSC復合物來打開緊密組裝的核小體，促進細胞對UV導致的環丁烷嘧啶二聚體的修復[17]。

4 影響蛋白質的穩定性和壽命

蛋白質的乙酰化與蛋白的穩定性和壽命有密切關系。蛋白發揮作用之后，乙酰化使蛋白與DNA的相互作用變弱，并離開受損傷位點，之后這些蛋白被細胞通過自噬或直接被蛋白酶水解的方式消化，從而這些蛋白的作用被終止[18]，否則，它們會繼續發揮作用，抑制后續的修復過程，使DNA損傷無法徹底修復。

PCNA（proliferating cell nuclear antigen）與DNA復制及損傷修復有密切關系。是一個同源三聚體，這三部分組裝成圓環形，環繞在DNA分子上，為各種在DNA復制和修復中發揮作用的酶類提供一個分子平臺[19-20]。這些酶類中尤其包括在NER（nucleotide excision repair）中發揮作用的蛋白。CBP（CREB-binding protein）起主要作用，p300次之，將 PCNA在K 13，K14，K77和K80乙酰化。乙酰化后的這幾個位點可以為泛素化酶充當識別標記，進而促進PCNA的單泛素化和多聚泛素化。正常情況下，在NER后，PCNA發生乙酰化，然后離開染色質，并被蛋白酶降解。乙酰化作用喪失會導致DNA復制和修復不能完全結束，使細胞對DNA損傷的藥物和紫外輻射敏感性增加，導致基因組不穩定[21-22]。

與PCNA不同，Sae2是將蛋白乙酰化與自噬聯系起來，還將這一關系與DSB修復及基因組穩定性相關聯。Sae2是一個重組相關蛋白，DSB后，它在修復過程中發揮重要作用。在修復過程的起始階段Mre11結合到斷裂處并對DNA末端進行剪切，待其發揮作用后，Sae2可以促進Mre11離開損傷部位，使后續過程順利進行[23]。無論是用Ⅰ類和Ⅱ類HDACs抑制劑VPA處理細胞[24]，還是直接突變Ⅰ類HDACs中的rpd3和Ⅱ類HDACs中的hda1都會導致Sae2的乙酰化程度大幅度升高，乙酰化后的Sae2會被細胞以自噬的方式降解，細胞核內Sae2含量明顯降低。Sae2的減少直接導致Mre11由損傷處脫離滯后，進而嚴重影響了后續修復過程。剪切速度減慢，RPA-ssDNA形成受阻，Ddc2-Mec1復合物難以募集，10Kb的ssDNA無法形成并導致Rad53活性激活失敗，這樣同源重組過程中剪切和信號轉導都受到了破壞[25]，同源重組將無法進行。

5 改變對特定蛋白或特殊DNA結構的親和力

蛋白乙酰化會改變蛋白對一些特定蛋白或特殊DNA結構的親和力。例如HMGB1的乙酰化，HMGB1又叫高遷移率族蛋白B1，它包括2個串聯的HMG框（A和B）以及一個呈酸性的C端尾巴[26-27]。其中蛋白A框負責與特殊的DNA結構結合，這些結構包括常見的Holliday交叉和被抗癌藥物順鉑破壞的DNA等。它的K2與K11可以被乙酰化[28]，恰好這2個位點的乙酰化對于HMGB1與異常DNA結構結合至關重要[29]。位點喪失乙酰化后，HMGB1會完全喪失與順鉑破壞所形成的DNA結構的親和能力[30]。而只有當A框結合到異常的染色質結構上，B框才會使DNA變形彎曲[31]。HMGB1與異常DNA結構結合并使其扭曲變形可以促進核蛋白的募集并促進這種異常結構及時被修復[32]。此外，K2的乙酰化可以使HMGB1提高將DNA片段末端連接在一起的能力[33]。這些重要的作用進一步驗證了HMGB1參與一些基本的細胞內生理過程，如轉錄，復制，重組以及其他DNA修復途徑[27，34]，而在這些重要的作用中，這2個位點的乙酰化都是必不可少的。

6 激發蛋白的酶活性

蛋白乙酰化通過改變蛋白構象進而激發蛋白的酶活性。我們非常熟悉蛋白激酶ATM，它可被DSBs激活，并磷酸化大量的DNA損傷應答蛋白[35-36]，直接關系到細胞周期檢驗點的激活以及DNA修復途徑的起始。目前發現ATM的K3016位點可以被TIP60乙酰化，此位點在高度保守C端FATC結構域中，此結構域與激酶活性區域相鄰。K3016的乙酰化作為DNA損傷應答的一部分，無論在DSBs的感應察覺還是在ATM激酶活性的激活上都發揮著至關重要的作用[5，37]。

Smc3在維持基因組穩定性中的作用不同于文中ATM，它不在DNA損傷修復中發揮作用，但仍值得一提。姐妹染色單體是被一黏連蛋白復合物緊密連在一起的，該復合物由Smc1和Smc3以及非Smc蛋白如Mcd1（Scc1或Rad21）和Scc3亞基組成[38-39]。其中Smc1和Smc3 構成一個V形異二聚體，此二聚體與Scc1相鄰，形成環形，此結構環繞著復制后的姐妹染色單體，物理性地將它們緊緊結合在一起。在酵母中，組成復合物的亞基之一Smc3的K112和K113可以被乙酰轉移酶Eco1乙酰化。這些乙酰化位點在Smc3的N端頭部區域的中間部分，這個部分在介導與亞基Scc1結合及形成完整黏連蛋白復合物中發揮著極為重要的作用[39]。Smc3的乙酰化是S期姐妹染色單體結合時必不可少的一個條件，這2個乙酰化位點的突變不會影響復合體的形成，所以認為，這2個位點的乙酰化可能是通過調節Smc3的N端頭部區域的ATPase活性來為姐妹染色單體結合在一起提供能量，實驗也顯示乙酰化后的Smc3比喪失乙酰化的Smc3結合染色體的能力更強。Smc3的乙酰化對于基因組穩定性維護具有重要意義，因為如果Smc3不可以被乙酰化就會破壞姐妹染色單體的結合，這會直接導致細胞分裂時染色體不能夠正常分配到子細胞中，而使基因組不穩定。Smc3乙酰化在基因組穩定性中發揮的作用很新穎，乙酰化通過影響蛋白自身ATPase活性，間接影響與DNA結合能力[40]。

7 抑制或促進其它蛋白修飾

DNA損傷發生后，蛋白乙酰化作為損傷應答的一種方式與其它的蛋白修飾存在復雜聯系。如果乙酰化修飾與其它種類蛋白修飾發生在同一位點，它們會形成競爭關系而相互抑制，如上文提到的H3K36的乙酰化與甲基化，已證明，細胞內敲除Set2會促進H3K36乙酰化和HR，相反，Gcn5的敲除會促進此位點甲基化和NHEJ[41]。然而對于H2AX，它的乙酰化是它泛素化的必須條件，對其發揮促進作用。電離輻射后，TIP60迅速乙酰化H2AX的K5，這是H2AX多聚泛素化的一個必須條件。H2AX的多聚泛素化又介導53BP1和BRCA1募集。接下來53BP1和BRCA1這2種蛋白會分別促進了NHEJ和HR這2條修復途徑[5]。

不同蛋白修飾之間的影響還存在于不同蛋白之間。細胞內的非組蛋白CtIP是以乙酰化狀態存在的。DNA損傷發生后，依賴于NAD+的Sirtuin家族中的去乙酰化酶SIRT6會迅速募集到DSB 末端并將CtIP的K432，K526和K604去乙酰化。CtIP的去乙酰化會促進 RPA磷酸化，磷酸化激活的RPA結合到ssDNA，從而鏈侵入等同源重組過程才能發生。而SIRT6的敲除，會破壞損傷部位RPA的募集，導致Rad51也無法與ssDNA結合，使得ssDNA結構不穩定，無法進行鏈侵入，從而抑制了同源重組，增加了細胞藥物敏感性[42]。

8 改變蛋白定位

蛋白乙酰化可能會改變蛋白自身定位。最新研究表明DNA損傷后，WRN（RecQ解旋酶，缺失會引發維爾納綜合征）的乙酰化可以重新定位它自身，使其都聚集到確切的焦點，如一些RPA富集的位點（即發生損傷修復位點）或復制受阻的位點，進而有利于其作用的發揮[43]。

而且一般認為，蛋白發生乙酰化后，可以穿過核膜，由細胞質到達細胞核內，并募集到損傷部位發揮修復作用。但這方面的證據相對不足，有待進一步探索。

9 討論

通過上文的描述，可以肯定，蛋白乙酰化不僅包括組蛋白乙酰化，還存在大量非組蛋白乙酰化。在維護基因組穩定性時，乙酰化的作用復雜多樣，也不只局限于DNA復制過程中調節染色質的結構。

目前，更多的研究者開始關注各種蛋白修飾與DNA損傷修復之間的聯系，發現除了蛋白磷酸化，乙酰化和泛素化外，還有蛋白琥珀酰化，SUMO化等都與DNA損傷修復途徑有直接關系。如與DNA損傷修復有直接關系的大量蛋白如Rfa1，Rad52和Rad59等在損傷發生后都出現了素沫化[44]。同一蛋白會同時發生多種不同的蛋白修飾，這些蛋白修飾互相影響，互相作用，所以當我們在研究一種蛋白的某種修飾時，也要關注它會發生的其它修飾，并發現其不同修飾之間的關系。有關蛋白修飾的研究注定會成為揭開DNA損傷修復具體機制至關重要的一部分。

另一方面，蛋白中的溴結構域可以特異地識別并結合乙酰基，目前在酵母中共發現有30多種溴結構域蛋白存在[45]。在這些蛋白中，除了乙酰轉移酶和去乙酰化酶外，還有多種其他種類的蛋白，其中包括Bdf1，Bdf2，Gam1/Snf2，Rsc1，Spt7，Blm10，Mpc3，Rsc2，Yta7，Hhf1，Hhf2，Fmp45。它們中有些是染色質重塑復合物，如Snf2和Rsc2[46]；一些與轉錄因子相互作用并促進轉錄相關蛋白的募集，如Bdf1和Bdf2[47]。目前，已發現一些溴結構域蛋白的缺失，會大幅度提高酵母的藥物敏感性。對于它們在DNA損傷修復通路中所起的作用，存在多種可能。一方面，與它們中的一些可以促進轉錄具有同樣道理，這些溴結構域蛋白也可能提供一個平臺作用，將其它修復相關蛋白募集到損傷位點，進而發揮作用，在這個過程中，蛋白乙酰化主要在修復途徑的上游起作用，對于這一點我們正在進行驗證。另一方面，這些蛋白的作用機制有可能是通過競爭性結合到乙酰基，從而抑制去乙酰化酶的結合，保護蛋白乙酰化狀態，從而有利于修復，對于這方面的研究也已展開。這將為研究蛋白乙酰化在DNA損傷修復及基因組穩定性維護方面又提供一個新的視角。

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