風濕免疫性疾病合并急性髓系白血病2例

梁勇會 姜中興 孫慧 甘思林

(鄭州大學第一附屬醫院 血液科 河南 鄭州 450052)

風濕免疫性疾病合并急性髓系白血病2例

梁勇會 姜中興 孫慧 甘思林

(鄭州大學第一附屬醫院 血液科 河南 鄭州 450052)

干燥綜合征；系統性紅斑狼瘡；急性髓系白血病

風濕免疫性疾病合并惡性腫瘤多以乳腺癌、肺癌以及胃腸道腫瘤等為主，而血液系統腫瘤相對少見，多以淋巴造血系統為主[1]。相關研究顯示自身免疫性疾病可以增加多種B細胞腫瘤的發生風險[2]。目前風濕免疫性疾病合并惡性腫瘤多為個案報道，其機制仍不明確。本研究收集2例風濕免疫性疾病合并急性髓系白血病(AML)的病例資料，并分析此類病例的臨床特征、發病進展及預后，供臨床醫生參考，避免漏診、誤診。

1 病例資料

1.1病例1患者女性，49歲，因“關節疼痛5 a，心慌、耳鳴、頭暈15 d，發熱2 d”，于2016年6月6日入院。5 a前無明顯誘因出現全身多關節疼痛，當地醫院按類風濕關節炎予以口服甲強龍1片/次，2次/d，之后減至半片/次，2次/d；甲氨蝶呤片3片，1次/d；葉酸2片/次，1次/d；21金維他1片/次，2次/d”，關節疼痛明顯緩解。后因出現發熱，遂來鄭州大學第一附屬醫院就診。查體：貧血貌，瞼結膜蒼白，心率快，未聞及病理性雜音，雙肺呼吸音粗，腹軟，肝脾肋緣下未觸及，左下肢散在瘀斑，雙下肢無水腫。既往無高血壓病、心臟病、肝炎等病史，家族無遺傳疾病史。實驗室檢查：白細胞數1.5×109/L，紅細胞1.76×1012/L，血紅蛋白58.0 g/L，血小板總數56×109/L；鐵蛋白517.7 ng/ml；抗核抗體(IgG型)1∶320(+)，熒光模型顆粒型，抗Ro52抗體強陽性(+++)，抗Ro60抗體強陽性(+++)；抗環瓜氨酸肽抗體16.2 RU/ml，抗突變型瓜氨酸波形蛋白抗體109.5 U/ml，RA33抗體8.7 U/ml，類風濕因子(IgM亞型)27.1 U/ml；Schirmer1試驗(+)；C反應蛋白94.69 mg/L；血沉47 mm/h；降鈣素原0.167 ng/ml。胸部CT示：雙肺炎癥并左下肺膨脹不全，左側胸腔積液。心臟彩超示：心動過速；腹部彩超示：肝膽胰脾未見明顯異常，雙腎、輸尿管、膀胱未見明顯異常；經腹子宮、雙附件彩超示：宮頸納氏囊腫，盆腔少量積液。骨髓細胞學示：①骨髓增生明顯活躍，粒系占86.8%，紅系占3.6%，粒∶紅=24.2∶1；②粒系比值增高，以異常早幼粒細胞為主，細胞胞體呈圓形，核呈圓形，橢圓形，部分細胞核扭曲，胞漿量豐富，漿內充滿粗大、大小不等的異常顆粒，可見Auer小體；③紅系比值減低，細胞形態大致正常，成熟紅細胞大小不等，色素充盈尚可；④淋巴細胞比值減低；⑤全片未見巨核細胞，可見散在血小板。流式細胞免疫分型：異常早幼粒細胞占85.2%，高表達CD117、CD13、CD64、CD38、CD58、cMPO，部分表達CD123；FISH法：PML/RARa基因融合細胞占78%。診斷結果：①急性早幼粒細胞白血病(acute promyelocytic leukemia，APL)[3]；②干燥綜合征(sjogren syndrome，SS)；③肺部感染。給予靜脈輸注比阿培南針、替考拉寧針抗感染等治療，并于2016年6月11日給予亞砷酸(10 mg/次，1次/d，靜脈滴注)聯合維甲酸片(20 mg/次，1次/d，口服)誘導治療。化療第2天，體溫控制差，將抗感染方案調整為“替加環素針、美洛西林舒巴坦針、伏立康唑針”。誘導治療第6天，血常規：白細胞數13.7×109/L，血紅蛋白86.0 g/L，血小板總數41×109/L，加用蒽環類柔紅霉素(60 mg，d1～3，靜脈滴注)雙誘導治療，誘導治療期間間斷高熱，胸部CT示雙肺感染較前加重。2016年6月22日出現氧飽和下降，不能排除誘導分化綜合征，應用靜脈注射地塞米松針治療無效，轉入呼吸ICU，2016年6月24日因“呼吸衰竭、消化道出血”自動出院。

1.2病例2患者女性，62歲，以“脫發、鼻衄6個月，乏力、心慌2個月余，間斷發熱10余天”為主訴，于2016年8月29日入院。6個月前無明顯誘因出現脫發、鼻衄，可自行停止，偶有肩關節疼痛，2個月余前活動后出現乏力、心慌，就診于當地醫院，實驗室檢查：白細胞4.74×109/L，血紅蛋白108 g/L，血小板307×109/L；風濕免疫相關指標：ANA著絲點型1∶320，dsDNA陽性，抗核小體抗體陽性；血沉121 mm/h；C反應蛋白26.05 mg/L；補體C3 1.38 g/L，C4 0.4 g/L；鐵蛋白1 535 ng/ml；胸部CT示：左肺散在磨玻璃樣結節，右肺中葉類結節，縱隔內淋巴結腫大。復查血常規結果示：白細胞9.05×109/L，血紅蛋白63 g/L，血小板463×109/L，2016年6月22日至鄭州大學第一附屬醫院查骨髓細胞學示：①骨髓增生活躍，粒∶紅=1.68∶1；②粒系增生活躍，中幼、晚幼粒細胞比之偏高，余階段比值大致正常；③紅系增生明顯活躍，中幼紅細胞、晚幼紅細胞比值偏高，余階段細胞比值大致正常；④淋巴細胞占3.6%，比值偏低，形態正常；⑤全片見巨核細胞大于200個，血小板聚集、散在可見。診斷為系統性紅斑狼瘡(systemic lupus erythematosus，SLE)，給予口服潑尼松片6片/次，1次/d、羥氯喹片3片/次，3次/d、雙密達莫2片/次，2次/d藥物治療。10余天前無明顯誘因出現發熱，最高達39.0 ℃，自行口服退熱藥物，體溫反復。3 d前體溫最高達40.6 ℃，伴畏寒、寒戰、乏力、口干、口苦，偶有頭暈，就診于當地醫院，2016年8月28日查血常規示：白細胞56.61×109/L，血紅蛋白65 g/L，血小板756×109/L；IL-6 46.430 pg/ml；PCT 0.467 ng/ml；尿常規示：尿蛋白1+；肝功能示：白蛋白37.2 g/L。2016年8月29日收入鄭州大學第一附屬醫院，既往無高血壓病、心臟病、肝炎等病史，家族無遺傳疾病史。入院查體：貧血貌，瞼結膜蒼白，心率快，未聞及病理性雜音，雙肺呼吸音粗。血常規結果示：白細胞56.60×109/L，紅細胞2.05×1012/L，血紅蛋白58.0 g/L，血小板727×109/L。dsDNA：陽性；抗核小體抗體：陽性。C反應蛋白78.46 mg/L；降鈣素原0.125 ng/ml。胸部CT示：①兩肺胸膜下輕微慢性炎癥、微結節；②左肺底結節，建議動態觀察。外周血分類形態：未分化原始+幼稚占42%。骨髓細胞學示：①骨髓增生極度活躍，粒∶紅=7.08∶1；②原始及幼稚單核細胞占35%，該類細胞胞體較大，呈圓形、橢圓形，核呈圓形、橢圓形，染色質細致疏松，核仁隱顯不一，胞漿量多，染藍色，不透明，少部分可見紫紅色顆粒，POX陰性、弱陽性，NAE陽性，NAE+NaF陽性被抑制；③粒系增生活躍，原始粒細胞占14.2%，中性中幼、晚幼、桿狀核粒細胞比值減低，中性分葉核粒細胞比值增高，余階段細胞比值大致正常，部分中性粒細胞顆粒減少，嗜酸性粒細胞未見增多，POX陽性。流式細胞免疫分型：發現一群CD117+/CD38+/HLA-DR+共陽性的細胞，占有核的53.25%，另表達CD13、CD33、CD71、CD64，部分表達CD9，異常交叉表達CD7，不表達CD34、CD15、CD14、CD11b、CD36、CD2、CD11c等髓系標志及其他淋系標志，該群細胞存在分化，發育停滯及表型異常，為異常髓系早期細胞，結合細胞化學染色(POX：部分陽性，部分陰性、弱陽性；NAE：陽性，NAE+NAF陽性被抑制)，FCM圖形及表型符合AML。BCR/ABL、FLT3/ITD、FLT3/TKD、NPMl、AML1/ETO、CKIT突變均陰性，MLL基因篩查陰性。診斷結果：①AML-M4；②SLE；③肺部感染。給予“替考拉寧針、比阿培南針”抗感染治療，經驗性應用“伏立康唑針”抗真菌治療，并于2016年9月11日給予靜脈滴注AA(阿柔比星針40 mg，d1～4，阿糖胞苷針200 mg，d1～7)方案化療，化療后出現間斷高熱，將抗感染方案調整為“替加環素針、哌拉西林他唑巴坦針、兩性霉素B針”，粒細胞缺乏期出現嚴重肺部感染合并心肺功能衰竭，轉入呼吸ICU，于2016年10月6日搶救無效，自動出院。

2 討論

SS是一種侵犯全身外分泌腺的彌漫性結締組織病，主要侵犯淚腺及涎腺，表現為眼和口干燥，也可累及呼吸系統、消化系統、血液系統、神經、肌肉、關節等。SS累及血液系統可出現發熱、白細胞減少或(和)血小板減少。與正常人群相比，SS患者合并淋巴瘤或淋巴增生性疾病的風險增加，但SS合并急性早幼粒細胞白血病臨床上較為少見，兩者發病機制的相關性尚不明確。SLE是風濕免疫科常見疾病之一。目前SLE的存活率得到了一定提高，但SLE本身導致的死亡率較高，特別是合并腫瘤發生死亡的風險進一步增高。文獻報道風濕免疫性疾病合并非霍奇金淋巴瘤居多[4]。有學者認為，應用免疫抑制藥物可以使腫瘤的發生增加，SLE疾病活動度高時亦可能增加惡性腫瘤的發生[4-5]。病例2發病期間未使用免疫抑制藥物，目前為止，檢測到SLE患者使用免疫抑制劑前合并白血病的相關報道較少，病例2較少見，易誤診，應引起重視。以上2個病例均因肺部感染、呼吸衰竭自動出院，推測其可能與以下有關：①自身免疫性疾病本身存在免疫功能紊亂；②長期應用激素、應用化療藥物后均可引起免疫功能低下。

風濕免疫性疾病屬于自身免疫性疾病的一種，其與多種B細胞腫瘤的發生相關。到目前為止，國內外研究沒有證據證明這些疾病之間有關聯的機制。有報道表明自身免疫性疾病患者的治療(如皮質類固醇、抗炎藥和免疫抑制劑)可能增加AML發生的風險[4,6]。也有報道表明，自身免疫性疾病合并白血病與自身免疫功能紊亂，免疫監視功能低下，腫瘤細胞逃脫自身免疫監視概率增加有關[7]。此外，在自身免疫性疾病和AML之間可能存在共同的遺傳和/或環境易感性，在這種(患者自身免疫性疾病)人群中若能確定相關且可靠的預測因子，將極大地識別處于高危的患者，但自身免疫性疾病合并AML的報道仍較少，兩者之間的潛在機制缺乏證據。

總之，風濕免疫性疾病出現血象異常時，應積極排除血液系統疾病，避免漏診、誤診，一旦發現，應積極加強對癥支持治療。

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R 733

10.3969/j.issn.1004-437X.2017.19.028

2017-02-08)

姜中興，E-mai：jiangzx313@126.com。