低氧性肺動脈高壓發病機制研究進展

丁興 孫莉 王苒

·綜 述·

低氧性肺動脈高壓發病機制研究進展

丁興 孫莉 王苒

肺動脈高壓是以肺血管阻力進行性增加和肺血管重塑為特點，最終導致右心衰竭或死亡的一種肺血管疾病。低氧可引起肺動脈壓生理性升高，發生低氧性肺血管收縮，而低氧持續存在時，則形成不可逆性的肺血管重構，這也是低氧性肺動脈高壓(HPH)發病的重要病理學基礎。肺血管重構包括內皮細胞的損傷、平滑肌細胞的增殖、外膜纖維組織的增多等多種解剖性改變。低氧性肺動脈高壓發病機制非常復雜，涉及到不同類型的細胞在血管壁之間的相互作用。本文將對近年來低氧性肺動脈高壓發病機制的研究做一綜述。

一、內皮細胞與HPH

目前認為，低氧是引起肺血管內皮細胞損傷，導致肺血管異常收縮形成肺動脈高壓的始動因素[1]。長期低氧引起內皮細胞功能的異常，釋放大量縮血管物質，如：內皮素-1(endothelin-1，ET-1)，而舒血管物質如一氧化氮(NO)和前列環素(PGI2)等產生減少，導致血管舒縮因子平衡失調，引起肺血管張力增高，肺血管收縮[2-3]。

1. NO與HPH

NO由內皮細胞合成的一種世界公認的血管舒張因子，參與了血管疾病的發生發展。Lai等研究發現[2]，體內NO與ET-1水平的失衡是低氧性肺動脈高壓發生的重要因素。低氧時，血管擴張劑合成減少，相應的血管收縮劑產生增多，平衡轉向血管收縮。在肺血管內皮細胞內，一氧化氮合酶通過催化L-精氨酸產生NO，激活鳥苷酸環化酶(Guanylate cyclase,GC)后，進一步催化三磷酸鳥苷合成環鳥苷酸(cyclic guanosine monophsphate,cGMP),使cGMP濃度升高，進而激活蛋白激酶G，活化了NO-sGC-cGMP信號，最終使血管平滑肌松弛[4-5]。NO具有許多生物學效應：血管舒張，內皮細胞再生，促進肺動脈平滑肌細胞凋亡并抑制其增殖等。近期有研究表明[5]NO在低氧性肺血管收縮過程發揮了重要作用。NO生物利用度的下降或sGC對NO的不敏感導致cGMP的減少以及HPH的發生。

2. ET-1與HPH

ET-1主要是由肺血管內皮細胞受到細胞因子以及低氧等刺激下合成和分泌的，是迄今所知最強的縮血管物質。其中ET-1與HPH發生密切相關。ET-1主要有兩種受體：ET-A和ET-B。ET-A主要分布于肺血管平滑肌細胞中，可引起血管收縮效應，而ET-B在血管平滑肌細胞和內皮細胞都有分布，不同的細胞其作用方式有所不同。在血管平滑肌細胞中，ET-B活化后直接引起血管收縮反應，而在內皮細胞中，ET-B活化后則通過釋放NO和前列環素發揮血管的舒張效應。ET-1通過與ET-A結合，激活腺苷酸環化酶、磷脂酶C(PLC)和三磷酸腺苷敏感的K通道(KATP)，導致細胞內K+外流減少，細胞去極化，依賴型Ca2+通道開放，細胞外Ca2+增多，促進細胞增殖相關基因的表達最終使肺血管發生收縮反應[6]。在低氧條件下，內皮細胞釋放ET-1增多，與平滑肌細胞或內皮細胞上ET-A或ET-B受體結合使Ca2+內流增加，增加細胞內Ca2+濃度，引起肺血管收縮，最終HPH形成。

內皮素受體拮抗劑通過抑制ET-1受體，使血管舒張以及抗細胞增殖的作用，目前已被公認為治療HPH有效靶點之一。內皮素受體拮抗劑典型代表藥物有波生坦(ET-A/ET-B受體拮抗劑)和安倍生坦(ET-A受體拮抗劑)。大量研究資料顯示，ET-A受體拮抗劑或ET-A/ET-B受體拮抗劑能夠明顯降低肺動脈壓力，抑制HPH的進展。

3. PGI2與HPH

前列環素(PGI2)是花生四烯酸的主要代謝產物，主要在血管內皮細胞合成與分泌。當血管內皮細胞受到物理或化學刺激時，花生四烯酸在環氧合酶作用下產生PGI2，與其受體磷酸腺苷環化酶結合，增加了細胞內第二信使cAMP水平，進而激活蛋白激酶A，一方面引起血管擴張以及平滑肌細胞松弛，另一方面發揮抗細胞增殖作用。另外，cAMP通過PKA磷酸化來激活鈣激活性鉀通道(KCa)[7]。早期已有研究表明，cAMP還能通過激活PKG來增加KCa通道的活性。低氧引起肺血管內皮細胞功能異常，導致PGI2合成減少，使肺血管收縮和肺動脈平滑肌細胞增殖，進而導致HPH的發生發展[7]。

4. 熱休克蛋白70(Hsp70)與HPH

最新研究表明[8]，在新生大鼠HPH，Hsp70轉染后能通過增加肺血管內皮Hsp70的表達，同時下調HIF-α，ET-1和iNOS水平的表達，來減輕肺血管重構，降低肺動脈壓力。因此，Hsp70可能成為治療HPH的新策略。

二、肺血管平滑肌細胞與HPH

肺血管收縮在HPH發生發展過程中起主要作用，其中肺動脈平滑肌細胞(pulmonary artery smooth muscle cells, PASMCs)的異常收縮是引起肺血管重構的重要原因之一，也是HPV重要病理學基礎之一。

HPH發病機制非常復雜，涉及多種因素相互作用，其中離子通道的研究不斷深入。已有研究證實，低氧對肺動脈平滑肌細胞的離子通道有影響。

1. 鈣離子通道

細胞內游離鈣離子濃度升高是導致肺血管平滑肌細胞收縮的關鍵因素。血管內皮細胞受到低氧、炎癥等刺激時，釋放多種生物活性物質，激活肺血管平滑肌細胞膜上電壓門控鈣通道，Ca2+內流增加，使PASMCs中Ca2+水平升高，導致HPH的發生[9]。Hartman W[10]研究表明，低氧可以通過多種途徑增加PASMCs鈣離子水平，進而導致HPH的發生。

在PASMCs中胞內Ca2+濃度([Ca2+]cyt)是肺血管收縮和肺血管重構的一個重要刺激因素[11]。Smith[12]報道，長期低氧使PASMCs發生去極化，導致[Ca2+]cyt水平上升。[Ca2+]cyt在調控PASMCs收縮和增殖過程發揮了重要作用。最近幾項研究表明[11，13]，細胞外鈣敏感受體(Ca sensing receptor，CaSR)參與Ca2+內流增加以及PASMCs增殖的過程。胞外Ca2+通過活化CaSR誘導[Ca2+]cyt增加，激活PLC來催化二磷酸磷脂酰肌醇水解成三磷酸肌醇(IP3)和甘油。IP3能與肌漿網上IP3受體結合，導致Ca2+從肌漿網釋放到胞漿，引起平滑肌的收縮。另外[12]，Ca2+作為細胞增殖過程中一個重要第二信使，當鈣庫內Ca2+耗竭，細胞膜上鈣庫操作性鈣通道開放，誘導Ca2+內流，增加[Ca2+]cyt水平。因此，進一步研究CaSR如何調控[Ca2+]cyt的分子機制，有助于闡明HPH的發病機制，為治療HPH提供新的思路。

2. 鉀離子通道

血管收縮劑如ET-1可以通過KATP來促進肺血管平滑肌收縮和肺血管阻力增加，從而促進肺動脈平滑肌細胞增殖、肺血管重構最終導致HPH的發生。KATP通道是肺動脈高壓發生的重要途徑。因此KATP通道有可能成為治療HPH的一種新型治療靶點。

埃他卡林(Iptakalim，IPT)是一種新型的KATP通道開放劑。LiQ等[14]近期研究發現，IPT可以通過開放KATP通道抑制ET-1誘導的PASMCs增殖，并促進其凋亡。這不僅可以防止低氧或ET-1導致的肺動脈高壓的發生，也能逆轉低氧導致肺血管重構，從而有效地預防肺動脈高壓的發生[15]。此外，IPT還可以通過開放PASMCs膜上KATP通道，抑制Ca2+內流，減少胞質Ca2+濃度，從而抑制ET-1誘導的PASMCs收縮。因此IPT有可能成為治療HPH的一種新型藥物[15]。

低氧可以降低PASMCs上鉀離子通道的活性，抑制K+外流，導致胞內K+濃度的增加，PASMCs凋亡減少。另一方面，細胞膜鉀通道活性減低可以使細胞膜發生去極化，進而開放電壓依賴性鈣通道，使Ca2+流入增加引起PASMCs膜Ca2+水平升高，導致HPH的發生[9]。這些研究結果提示，鉀離子通道在HPH發病機制中發揮了重要作用。

三、成纖維細胞與HPH

外膜成纖維細胞在HPH發展過程中也發揮了一定的作用，不僅是其參與細胞外基質(ECM)重塑導致的纖維化及血管硬度增加，而且通過募集和激活巨噬細胞介導血管炎癥的發生。低氧引起內皮細胞產生ET增多，使肺血管外膜成纖維細胞向內皮移行轉化為類平滑肌細胞，進而使無肌型小動脈肌化。另外，低氧還可以使外膜成纖維細胞增生。這些病理變化最終導致HPH的發生。

四、結語

低氧性肺動脈高壓是由低氧引起肺血管收縮以及肺血管重構為特征的病理綜合征，最終導致右心衰竭或死亡的一種血管疾病，其發病機制非常復雜。不同類型的細胞在血管內壁之間作用機制不同，主要包括了內皮細胞，平滑肌細胞以及成纖維細胞。另外HPH發病率及病死率高，目前尚無有效治療藥物，因此，深入研究低氧性肺動脈高壓的發病機制，為HPH治療干預靶點提供新的思路。

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10.3969/j.issn.1009-6663.2017.07.045

國家自然科學基金項目(No 81300041),安徽醫科大學第一附屬醫院后備人才基金(2014), 安徽省級質量工程項目(No 2015jyxm780,No 2016jtxx093)，安徽高校優秀拔尖人才培育項目(No gxygZD2017030)

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王苒，E-mail:ranwang2005@126.com

2017-03-04]