富亮氨酸膠質瘤失活1蛋白抗體腦炎2例報告

鄭晶，黎紅華，楊斐斐，楊柳

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富亮氨酸膠質瘤失活1蛋白抗體腦炎2例報告

鄭晶，黎紅華，楊斐斐，楊柳

富亮氨酸膠質瘤失活1蛋白(LGI1)抗體腦炎是以近事記憶下降、癲癇、精神癥狀、低鈉血癥為特征性表現的自身免疫性腦炎[1],多累及海馬、島葉、杏仁核等邊緣系統，急性或亞急性起病，好發于中老年人，男女比為2∶1[2],其發病率約占自身免疫性腦炎的11.2%[3]。2010年Lai等[4]證實電壓門控鉀離子通道復合物抗體(VGKC-Ab)腦炎的真正抗體是抗LGI1抗體，這一發現加深了對LGI1抗體腦炎的認識?，F對武漢總醫院收治的2例LGI1抗體腦炎況進行報道如下。

1病例

1.1 例1 女，52歲，因“記憶力減退半月，頭昏5 d”于2015年4月22日入住武漢總醫院神經內科。入院后陣發全身抖動，被注視觀察時明顯，伴胸悶、心慌、胡言亂語，有幻覺，不認識自己的家人。既往有“乙肝”病史。查體：神清，定向力、記憶力下降，計算力正常，余神經系統查體無異常。入院后查血鈉134 mmol/L，血糖8.8 mmol/L，風濕全套ANA(1∶100)弱陽性、Ro-52陽性，肝腎功能、甲狀腺功能全套及抗甲狀腺抗體、腫瘤全套、C反應蛋白、血沉、呼吸道感染病原體IgM等血液化驗均正常。頭顱MRI示腦白質變性，增強掃描未見異常。頭顱MR波譜成像示雙海馬頭體部神經元損傷、膠質增生。動態ECG示竇性心律，室性早搏、可見成對室早，房性早搏。動態EEG示雙側枕區、額顳部可見稍多散發θ波。MMSE評分(2015-4-24)18分。肺部CT、腹部彩超、盆腔及下腹部CT無明顯異常。腰椎穿刺示CSF無色透明，壓力80 mmH2O(1 mmH2O=0.0098 kPa),糖5.06 mmol/L(參考值2.5～3.9 mmol/L)，常規、細胞學、IgG、細菌培養無異常。送外院查CSF抗NMO抗體IgG陰性，寡克隆區帶陰性，單純皰疹病毒Ⅱ型抗體陰性，自身免疫性腦炎抗體檢測示血清抗LGI1抗體陽性(1∶10)，CSF抗LGI1抗體陰性，其他自免腦炎抗體和副腫瘤綜合征相關抗體(抗Hu、抗Ma2、抗Yo等)均陰性。入院后予甲潑尼龍500 mg×5 d→250 mg×5 d→120 mg×5 d(逐漸減量)，同時予丙種球蛋白0.4 g/(kg·d)×5 d。患者記憶力明顯改善,復查動態EEG正常，MMSE評分(2015-5-18)29分。出院26 d后患者自行停服潑尼松，半年后患者再次出現記憶力減退，再次就診于我院復查血清LGI1抗體陽性(1∶10)，予甲潑尼龍、丙種球蛋白等藥物治療后好轉出院，其后隨訪1年無復發。

1.2 例2 女，74歲，因“頭部不適伴記憶力下降7 d”于2015年10月29日入住武漢總醫院神經內科。既往有“高血壓、2型糖尿病”病史。查體：神清，定向力正常，近事記憶力下降、計算力稍減退，余神經系統查體無異常。入院后查結核桿菌蛋白芯片陽性，血鈉134.2 mmol/L，肝腎功能、甲狀腺功能全套及抗甲狀腺抗體、腫瘤標志物、C反應蛋白、血沉、風濕全套等血液化驗均正常。頭顱MRI示腦白質變性。EEG示雙側枕區夾雜散在θ波和少量β波，雙側前頭部多量β波，可見稍多散發θ波。MMSE評分(2015-10-30)23分。胸片、腹部彩超未見明顯異常。腰椎穿刺示CSF無色透明，壓力120 mmH2O,常規、生化、細胞學、IgG、細菌培養正常。送外院查CSF β樣淀粉蛋白、總Tau蛋白、磷酸化Tau蛋白均正常，自身免疫性腦炎抗體檢測示血清抗LGI1抗體陽性(1∶10)，CSF抗LGI1抗體陰性，其他自免腦炎抗體和副腫瘤綜合征相關抗體(抗Hu、抗Ma2、抗Yo等)均陰性。入院后給予甲潑尼龍500 mg×5 d→250 mg×5 d→120 mg×5 d(逐漸減量)，同時予免疫抑制劑(硫唑嘌呤)治療。患者記憶力下降有所好轉，復查MMSE評分(2015-11-31)25分。出院后隨訪1年無復發。

2討論自身免疫性腦炎臨床診斷標準及排除標準[5]中提出確診自身免疫性邊緣系統腦炎的診斷標準，必須同時滿足以下4項標準：(1)亞急性起病(3個月之內病情快速進展)，癥狀表現為工作記憶(近事記憶)障礙、癲癇發作或精神癥狀，提示邊緣系統受累；(2)雙側局限于顳葉內側的T2Flair異常信號(或腦FDG-PET異常)；(3)至少具有其中1項：①CSF細胞數增多(白細胞數>5/mm3),②EEG示顳葉癇性放電或慢波活動；(4)可排除其他可能的病因。如果具有抗神經元胞膜抗體、突觸蛋白抗體或腫瘤神經抗體，并可排除其他可能的病因者可直接確診為自身免疫性邊緣系統腦炎，而不必強調符合1～3項。本報道中2例患者血清LGI1抗體陽性，以記憶障礙為主要表現，符合LGI1抗體腦炎的診斷。2例患者腰椎穿刺示CSF白細胞數正常，近期無感染、發熱病史，病毒性腦炎診斷證據不充足。

LGI1是一種分泌蛋白，由lgi1基因編碼，主要分布在海馬和顳葉[2]。LGI1連接突觸前膜解整合素金屬蛋白酶23(ADAM23)與突觸后膜解整合素金屬蛋白酶22(ADAM22)，形成突觸間蛋白復合物，使抑制信號從突觸前鉀離子通道傳遞給突觸后膜ɑ-氨基-3-羥基-5-甲基-4-異惡唑丙酸受體，LGI1抗體破壞這種抑制性信號傳遞而導致癲癇[6]。此外，LGI1抗體破壞長時程抑制和長時程增強，導致患者記憶力下降[1]。LGI1抗體破壞LGI1/ADAM22/ADAM23間相互作用是LGI1抗體腦炎患者癲癇和認知功能障礙的主要發病機制。

癲癇是LGI1抗體腦炎的常見癥狀，發作類型較多，以面-臂肌張力障礙樣發作(FBDS)最為特異，有些患者在記憶力下降、精神癥狀出現之前就有FBDS發作，對FBDS的有效控制能阻止認知功能的損害[7]。FBDS每次發作1～2 s，多累及上肢、同側面部和下肢，精神緊張時易誘發，易被忽視。Irani 等[8]在FBDS患者的FDG-PET上發現基底節異常代謝。Gao等[9]認為FBDS是由顳葉的異常放電波及島葉而導致的一種島葉癲癇。此類癲癇抗癲癇藥反應差，免疫療法效果較好[8]。例1患者入院后陣發全身抖動，精神緊張時易誘發，需考慮癲癇可能。該患者每次發作時伴有胸悶、心慌不適，動態ECG示房早、室早，可能是調控心臟的自主神經受累。60%的LGI1抗體腦炎患者存在低鈉血癥[2]，由于LGI1抗體作用于下丘腦室旁核神經元，引起抗利尿激素異常分泌所致，本報道中2例患者低鈉不顯著。

LGI1抗體腦炎患者的CSF檢查可無明顯異常，少數可見蛋白或淋巴細胞輕度升高。EEG多表現為慢波背景，少數伴有棘波或顳葉尖波[9]。頭顱MRI T2/Flair序列可有顳中回、海馬或者基底節的異常信號改變[9]。有的患者MRI無異常，而PET/CT示殼核代謝增高，或者PET/MRI可見雙側顳葉、島葉低代謝。對LGI1抗體腦炎患者頭顱MRI隨訪發現部分患者海馬萎縮，機制尚不明確。

抗體介導的體液免疫是LGI1抗體腦炎的主要致病機制[10],不伴發腫瘤的LGI1抗體腦炎免疫療法效果較好，早期免疫干預可有效改善患者預后。一線治療有糖皮質激素、丙種球蛋白、血漿置換等[3,11]。糖皮質激素是改善患者長期預后的重要手段，可選擇靜脈注射或者口服。而且長期口服糖皮質激素比短時程靜脈注射效果好。Shin等[3]研究發現起始治療時糖皮質激素聯合丙種球蛋白比單用糖皮質激素治療復發率低，建議在起始治療時采用聯合療法。如果糖皮質激素和丙種球蛋白治療效果欠佳，可考慮行血漿置換，關于免疫療法維持時間和頻率目前還沒有達成共識。二線治療包括環磷酰胺，硫唑嘌呤、利妥昔單抗、他克莫司等藥物[3,11]，利妥昔單抗越來越被認為是一線治療[5],一線治療無效時可考慮二線治療。應盡可能快的使LGI1抗體水平降至正常，減少癲癇發作，阻止腦萎縮和殘疾的發生[12]。本報道中例2患者出院后甲潑尼龍聯合硫唑嘌呤口服，未見復發，而例1患者起始治療時采用糖皮質激素聯合丙種球蛋白反應良好，半年后復發，考慮與患者院外自行停服糖皮質激素有關，再次復發入院后復查血清LGI1抗體陽性，這可能也是導致復發的原因之一。

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R512.3

D

1004-1648(2017)05-0398-02

430070廣州軍區武漢總醫院神經內科

黎紅華

2016-12-23

2017-01-13)