炎癥因子與冠心病關系的研究進展

孫宇飛　郭大璘

[摘要]冠心病的主要病理基礎是冠狀動脈粥樣硬化（AS）。局部或全身的炎癥反應在AS及其并發癥的發生、發展中起重要作用。探討作為炎癥反應指標的炎癥因子與冠心病的關系對冠心病的早期診斷、治療及預后判斷具有重要意義。

[關鍵詞]冠心病；炎癥因子；高敏C反應蛋白；白介素；腫瘤壞死因子

[中圖分類號] R541.4 [文獻標識碼] A [文章編號] 1674-4721（2017）01（a）-0012-04

冠狀動脈性心臟病是指因冠狀動脈結構和功能性改變導致心肌缺血缺氧或壞死而引起的心臟病，簡稱冠心病（CHD），是一種嚴重危害人類健康的疾病，其主要的病理基礎是冠狀動脈粥樣硬化（AS）。近年來研究發現，AS不只是簡單的脂質沉積，也是一種炎癥性疾病。局部或全身的炎癥反應在AS及其并發癥的發生、發展中起重要作用[1-2]。炎癥因子作為炎癥反應的指標，是一類主要由免疫細胞生成、具有強大生物學效應的內源性多肽，可介導多種免疫反應，其與冠心病的發生、發展密切相關。探討各炎癥因子與冠心病的關系對冠心病的早期診斷、治療及預后判斷具有重要意義。本文對炎癥因子與冠心病的關系進行綜述。

1 高敏C反應蛋白（high-sensitivity C -reactive protein，hs-CRP）

C反應蛋白（C-reactive protein，CRP）是由肝細胞合成的一種相對分子量約115 000的血清β球蛋白，其三維結構是由5個等同亞基以非共價結合而成的對稱的環狀五聚體，在人的血清、胸水、腹水等多種體液中均可檢測到。正常人的血清中，CRP濃度很低，當發生感染和組織損傷時，其濃度迅速上升。

傳統CRP檢測系統的敏感性相對較低，只能用以評估活動性炎癥疾病，不能滿足對心血管疾病診斷和預后評價的要求。臨床上常通過一些高靈敏度的方法，檢測機體內極其微量的CRP，稱為hs-CRP。

CRP與高血壓、高脂血癥等傳統心血管疾病危險因素密切相關，在AS的形成中發揮重要作用[3]。CRP可能通過如下機制在AS的形成、發展中發揮作用[4]：①CRP可以在動脈粥樣病變局部沉積，繼而誘發血管內皮細胞表達并分泌黏附分子和化學趨化因子，參與炎癥反應；②CRP可上調黏附因子的表達，調節動脈壁內多種細胞和循環中單核細胞的促進炎癥因子分泌作用，參與炎癥反應；③CRP可增加低密度脂蛋白（LDL）的調理素作用，并調節巨噬細胞對LDL的攝取，然后變為泡沫細胞，參與斑塊的形成；④CRP可促進促進主動脈內皮細胞表達纖溶酶原激活物抑制劑-1（PAI-1），促進血栓的形成；⑤CRP可促進IL-6和內皮素-1的分泌，亦可調節其他炎性介質的促炎效應，共同參與斑塊的形成與發展。

多項研究結果證實，CHD患者組的hs-CRP高于健康組[5-6]，其中Yip等[6]的研究結果顯示，不穩定型心絞痛（unstable angina pectoris，UAP）組的hs-CRP高于穩定心絞痛（stable angina pectoris，SAP）組，這說明hs-CRP水平可能與冠心病的危險程度相關。Roy等[7]的研究認為hs-CRP可作為急性冠脈綜合征患者短期內心血管事件再次發生的獨立預測因子，因而hs-CRP可作為CHD患者的早期診斷、危險分層、預后判斷的一個血清學指標。

2 白介素

白介素（interleukin，IL）是由多種細胞產生的一類細胞因子，在傳遞信息、激活與調節免疫細胞及炎癥反應中發揮重要作用。

2.1 IL-6

IL-6是由活化的單核細胞、巨噬細胞、T淋巴細胞等分泌的一種炎性因子，具有多種效能[8]：①IL-6對細胞的生長、分化及某些特殊基因的表達具有調節、誘導作用；②IL-6可調節機體的免疫功能和代謝過程；③IL-6是機體炎癥反應和一系列病理生理過程的重要媒介；④IL-6可參與血管內皮細胞損傷、單核細胞內膜下遷移和促凝血性質的改變，并可與其他炎癥因子起協調作用。

臨床研究證實，CHD患者血清IL-6水平升高[9-10]，其中李東霞等[10]的研究還發現，ACS患者IL-6水平高于SAP患者。有研究認為，IL-6可通過刺激血管平滑肌細胞增生，使斑塊增長并向不穩定狀態轉化[11]。IL-6可能通過如下機制參與AS的形成與發展[12-13]：①IL-6可加速脂質的沉積，促進粥樣斑塊的形成；②IL-6可誘導單核細胞進入血管內皮下黏附、聚集、停留，加重炎性反應；③IL-6可刺激血管平滑肌細胞和成纖維細胞增生，產生血小板源性生長因子，使血小板數量增加，促進血栓的形成；④IL-6可誘導PAI的產生，促進血管內血栓的形成；⑤IL-6可與腫瘤壞死因子-α（TNF-α）產生協同作用，使相關抗體大量產生，形成的免疫復合物沉積于血管內皮，促進血栓的形成；⑥IL-6可誘導肝細胞產生CRP，促進斑塊的形成；⑦IL-6可調節黏附分子及其他細胞因子的表達；⑧IL-6可刺激基質降解蛋白酶的合成，進而促使斑塊的破裂。

目前認為，IL-6與CHD的預后關系密切，IL-6濃度升高者的冠心病危險程度、發病后的死亡率均高于正常者[14]。有研究顯示[15]，IL-6濃度升高的CHD患者行介入治療后病死率明顯降低，而IL-6正常的患者進行介入治療前后其病死率并無明顯差異。

2.2 IL-8

IL-8是由單核細胞、組織巨噬細胞等分泌的一種細胞因子。IL-8具有廣泛的生物學活性，因其不能被血清滅活，故而能在局部發揮持續作用[16]。

臨床研究證實，CHD患者體內IL-8水平升高[17]。Kukielka等[18]在動物實驗中發現，心肌細胞缺血3-4 h后，可在心肌組織中檢測到IL-8 mRNA，且IL-8 mRNA的表達水平與心肌組織的損傷程度成正相關。IL-8參與心肌細胞損失的機制可能為[19]：①IL-8可活化中性粒細胞，并誘導其進入血管內皮下，引起細胞損傷；②IL-8可使細胞內游離Ca2+濃度增加，誘導細胞變形反應、脫顆粒反應，引起細胞呼吸爆發，使活性氧的產生速度及總量增加，進而引起心肌細胞的損傷；③IL-8可促進其他炎癥因子的分泌，如白三烯，使血管通透性增加，血漿蛋白滲出。

有研究提示，UAP、急性心肌梗死（acute myocardial infarction，AMI）早期患者均有IL-8水平明顯升高[20-21]。IL-8水平可作為UAP和早期AMI診斷的一個參考指標，且不同水平的IL-8有助于UAP與 AMI的區分[22]，因此IL-8可用于急性冠脈綜合征的診斷及危險分層。

2.3 IL-18

IL-18是由巨噬細胞、樹突細胞等產生的一種干細胞因子，可參與調節機體免疫反應。IL-18在慢性炎癥、自身免疫性疾病和各類癌癥及傳染病中都會表達[23]。

作為炎性因子的一種，IL-18參與AS 的發生、發展。臨床研究證實，CHD患者體內IL-18水平升高[24]。目前認為，IL-18可加速動脈斑塊的形成，其機制可能為[12]：①IL-18可通過誘導干擾素產生而促進AS的發展。干擾素可阻止膠原蛋白合成，從而促使易損斑塊趨于不穩定；②IL-18可增強基質金屬蛋白酶的活性，使膠原蛋白降解增多；③IL-18可誘導產生IL-8等炎癥因子，協同參與冠心病的發生與發展；④IL-18可使粥樣斑塊增大及炎性細胞數量增多，加重血管的狹窄。

目前認為，IL-18可作為粥樣斑塊穩定性的一個獨立預測因子。李巧汶等[25]發現，CHD患者體內患者機體內IL-18水平明顯高于非CHD患者，而CHD患者中AMI患者又顯著高于UAP與SAP患者，UAP患者高于SAP患者。上述結果提示，IL-18水平可能與冠脈病變的程度成正相關。有觀點認為，抑制血清中 IL-18水平有可能成為穩定粥樣斑塊的治療靶點[12]。

3 TNF

TNF是一種多功能細胞因子，可分為TNF-α和TNF-β兩種。TNF-α由中性粒細胞、淋巴細胞、巨噬細胞等產生。TNF-β主要有活化的淋巴細胞產生。兩者均具有誘導炎性反應、抗腫瘤、抗感染、調節免疫反應等功能。

臨床研究證實，TNF-α參與了CHD的發生，發展[26]。TNF-α是參與CHD形成過程中斑塊形成、血管內膜增厚、內皮功能紊亂的重要因素之一[27]。TNF-α參與CHD的機制為[8，27-29]：①TNF-α可誘導血小板黏附、增強白細胞的趨化作用和血管細胞增殖遷移，參與斑塊形成；②TNF-α可直接損傷血管內皮細胞，使內皮細胞通透性增高，脂質穿透內膜在管壁沉積，參與動脈粥樣硬化斑塊形成；③TNF-α可介導MHC抗原的表達和基質沉積等血管炎癥反應；④TNF-α通過誘導CRP合成，參與AS；⑤TNF-α可促進原癌基因轉錄，產生血小板源性生長因子，破壞血凝-抗血凝平衡，促進血栓形成；⑥TNF-α可抑制脂蛋白酶活性，使脂質降解受阻，促進斑塊的形成。

關瑜等[28]的研究證實，CHD患者血清中TNF-α濃度升高，且以AMI患者最明顯。黃煒等[30]關于炎癥因子與冠心病的研究結果顯示，CHD患者血清TNF-α濃度顯著高于正常人，而CHD患者中AMI患者又顯著高于UAP和SAP患者，UAP患者又高于SAP患者。研究結果提示TNF-α水平可能與CHD的嚴重程度有關。

綜上所述，炎癥因子參與了CHD的發生、發展。通過研究各炎癥因子與CHD的關系，可以對CHD的發病機制有更深入的了解。各炎癥因子的定量測量有助于對患者的病情進行更好地了解和評估，繼而指導下一步的治療。大量臨床研究發現，他汀類、血管緊張素轉換酶抑制劑、抗血小板制劑、鈣離子通道阻滯劑等藥物及含有n-3脂肪酸的飲食補充劑有一定的抗炎作用，有助于改善CHD患者的預后，但如何研發出特效的抗炎藥物作用于CHD的治療及如何找到合適的靶點干預炎癥因子的致炎以及促進斑塊過程等有關問題還值得進一步探討。

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（收稿日期：2016-11-03 本文編輯：許俊琴）