COLPH3、PI3K/Akt/mTOR信號通路與胃癌發生、發展關系

楊健

【摘要】 胃癌的發生、發展過程較為復雜，在此過程中不但會涉及基因突變，還會涉及細胞中信傳導通路改變。細胞中重要的一種信號傳導通路為磷脂肌醇3-激酶（phosphoinositide-3 kinase，PI3K）/蛋白激酶B（protein kinase B，AKT）/哺乳動物雷帕霉素靶蛋白（mammalian target of rapamycin，mTOR）通路，參與了胃癌侵襲與轉移過程，可對多種刺激作用誘發的機體胃癌細胞凋亡進行有效抑制，對血管的形成與細胞的周期進展產生促進作用。高爾基磷酸化蛋白-3（Golgi phosphoprotein-3，GOLPH3）基因及其表達產物在胃癌的發生、發展過程中起著重要作用，可促進腫瘤細胞的生長與增殖。本文主要對COLPH3、PI3K/Akt/mTOR信號通路與胃癌發生、發展關系進行探究，旨在為臨床治療提供有效的參考價值。

【關鍵詞】 COLPH3； PI3K/Akt/mTOR信號通路； 胃癌； 發生； 發展

胃癌是一種常見的消化道惡性腫瘤，病發率、死亡率居各類消化道惡性腫瘤的第一位[1]。近年來隨著人口老齡化的加劇，飲食結構的改變，導致胃癌發病率呈逐年上升趨勢，嚴重降低了人們的生活質量，威脅人們的身體健康[2]。胃癌的誘發因素較多，如慢性胃炎、飲食不規律、吸煙、酗酒等[3]。目前尚無法明確胃癌的主要發病機制，但普遍認為胃癌的發生與發展過程是復雜的、多步驟、多因素漸進過程，此過程中信號傳導通路會發生異常改變[4]。磷脂肌醇3-激酶（phosphoinositide-3 kinase，PI3K）/蛋白激酶B（protein kinase B，AKT）/哺乳動物雷帕霉素靶蛋白（mammalian target of rapamycin，mTOR）信號通路作為人體細胞中重要的一條信號傳導通路，可對下游多種效應分子活化狀態產生影響，在細胞中起著促進增殖、抑制凋亡的作用，與腫瘤的發生及發展緊密相關[5-6]。研究顯示在胃癌的發生與進展過程中，人體細胞中存在多基因變異、多基因參與現象，且其表達蛋白質也參與了胃癌疾病的調控[7]。

1 高爾基磷酸化蛋白-3（Golgi phosphoprotein-3，GOLPH3）概述及與胃癌發生、發展關系

GOLPH3是近年來新發現的一種癌基因，也被稱為MIDAS、GPP34、GMx33，編碼基因為5p13，是一種高爾基體基質蛋白[8-9]。GOLPH3作為高度保守的蛋白，分子量大小為34 kDa，該基因最初發現于對小鼠的高爾基體蛋白組學進行分析的過程中[10]。研究表明，G0LPH3表達出現在多種惡性腫瘤組織中，如胃腸間質瘤、乳腺癌、人腦膠質瘤、卵巢癌等[11]。近期相關文獻報道由微陣列比較基因組雜交技術分析多種腫瘤細胞基因組時發現癌細胞基因組上的5p13區域經常出現拷貝數大量擴增現象，采取熒光原位雜交技術進一步證實了在非小細胞肺癌、結直腸癌、乳腺癌等多種腫瘤組織芯片內5p13區再次出現了拷貝數大量擴增現象[12]。而通過詳細測繪黑色素瘤細胞基因組集中的擴增區域，發現最低限共同區域獲得了GOLPH3、Submergence-1（SUB1）、ZFR、MTMR12四個基因[13]。通過對肺癌細胞基因組中SUB1、GOLPH3兩個基因表達的深入研究，發現其和5p13區持貝數的狀態具有密切關系，再通過對SUB1、GOLPH3兩個基因進行互補脫氧核糖核酸（complementary，cDNA）基因擴增與RNA干涉（RNA interference，RNAi）基因敲除后，可證實GOLPH3極有可能是癌癥激活靶點之一[14]。文獻[15]報道采用Westem Blotting方法與RT-PCR方法對G0LPH3信使核糖核酸（messenger RNA，mRNA）和蛋白進行檢測，可發現G0LPH3在人腦膠質瘤中有表達，且其表達強度大小可反映人體腦膠質瘤的實際病理分級。因此可將G0LPH3強度大小作為腦膠質瘤的惡性程度的輔助判斷方式。

2 PI3K/Akt/mTOR信號通路概述及與胃癌發生、發展關系

PI3K是一種復合體，存在于細胞質中，是組成磷脂激酶的重要成分。將PI3K根據催化亞單位與作用底物可分為3型[16]。目前PI3K-I型是研究最為廣泛的PI3K類型，可被細胞表面的受體激活，其作為異源二聚體，組成結構為1個調節亞基與

1個催化亞基。PI3K-I型催化亞基又可分為兩個亞型，即IB、IA，其中IB是由G蛋白連接受體傳遞信號，IA是由酪氨酸激酶連接受體傳遞信號[17]。在PI3K/Akt/mTOR信號通路中始動因子為PI3K，且PI3K在蛋白激酶B的激活過程中占據非常重要的地位[18]。具體體現為：（1）PI3K的激活是基于細胞外生長因子等多種因素的作用，激活后，其可在細胞膜中產生3，4，5三磷酸磷脂酰肌醇與3，4二磷酸磷脂酰肌醇，而3，4，5三磷酸磷脂酰肌醇與3，4二磷酸磷脂酰肌醇是很多細胞活化的的關鍵步驟[19]。（2）在二磷酸磷脂酰肌醇作用下蛋白激酶B會有同二聚體產生，且處于部分激活狀態，在PH結構域與3，4，5三磷酸磷脂酰肌醇和的共同協助作用下，蛋白激酶B結合細胞膜并錨定，蛋白激酶B的活性由于二聚體得到進一步的增強[20]。（3）蛋白激酶B活化部分從細胞膜中釋放出來， 進而可到達細胞漿中促使生物學信號得以繼續傳遞。

Akt是絲氨酸/蘇氨酸激酶，其組成部分為480個左右的氨基酸殘基，由于Akt的蛋白質產物和蛋白激酶C（protein kinase C，PKC）、蛋白激酶A（protein kinase A，PKA）高度同源，因此也被稱為蛋白激酶（protein kinase B，PKB）。Akt是PI3K的一種下游效應分子，共有Akt1/2、Akt1、Akt23種亞型，這3種亞型80%的序列具有一致性，分子量為60 KD左右，且大部分功能相同[21]。

mTOR是重要的絲氨酸/蘇氨酸蠶白激酶之一，是PI3K/Akt/mT0R信號通路的關鍵信號轉導分子。PI3K/Akt/mT0R信號通路的激活在腫瘤細胞的多個方面均起著非常重要的作用，如腫瘤細胞的的生長、增殖、分化及細胞周期調控等。mTOR是生長調節中心環節，若mTOR異常活躍則會誘發機體惡性腫瘤形成[22]。研究發現mTOR在胃癌的發生與發展過程中會過度表達[23]。周睿卿等[24]研究表明mTOR在人體胃癌的發生、發展及癌細胞的轉移過程中作用顯著，與胃癌的淋巴結轉移、腫瘤分期（TNM staging system，TNM）、浸潤深度關系密切。李建琦等[25]研究表明mTOR信號通路在人體胃癌中活化異常，且與人體胃癌下游重要靶點核糖體蛋白S6激酶（ribosomal protein S6 kinase，p70S6K）的表達為正相關關系，因此，在胃癌的發生、發展過程中mTOR信號通路的激活占據非常重要的地位。

PI3K/AKT/mTOR通路在胃癌的發生與發展過程中，過度激活會導致人體多種細胞生理功能的調節嚴重失調，促使細胞周期的進程加快，對癌細胞的凋亡進行抑制，促進癌細胞的侵襲與轉移，促進人體形成腫瘤血管。具體作用機制為PI3K/Akt/mTOR信號通路可傳遞有絲分裂信號，上調細胞周期素（cyclin）、細胞周期依賴性蛋白激酶4等的翻譯，可促使細胞周期的運行速度加快，對腫瘤細胞的增殖與分化起到促進作用[26]。在胃癌的發生與發展過程中由mTOR與起始因子4E結合蛋白1（eIF4 E-bind-ing protein 1，4E-BP1）、p70S6K等下游分子下傳生存信號，對腫瘤細胞的凋亡進行抑制。通過各種途徑對低氧誘導因子-1α（hypoxia inducible factor-1α，HIF-1α）進行上調，促進機體血管內皮生長因子（vascular endothelial growth factor，VEGF）表達，腫瘤細胞的新生血管的形成增加，細胞外基質降解。

綜上所述，GOLPH3基因是一種癌基因，當其在人體細胞中過度表達，則會對多種腫瘤細胞的生長、發展和轉移產生促進作用。同時PI3K/Akt/mT0R信號轉導通路在腫瘤細胞中則會出現過度激活現象。而mTOR是PI3K/Akt/mT0R信號轉導通路的一種關鍵分子，間接表明了PI3K/Akt/mT0R信號轉導通路參與了人體胃癌的發生及發展。因此在人體胃癌組織中同時檢測到到GOLPH3過度表達與mTOR活躍異常，則可進一步了解胃癌的發生與發展，從而可為胃癌的臨床診斷及治療提供更多的有效的理論依據與實驗依據。

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（收稿日期：2017-01-13） （本文編輯：程旭然）