喜炎平注射液聯合干擾素治療小兒手足口病的臨床療效Meta分析

續暢++吳汀溪++廖音+宋婧

[摘要] 目的 采用Meta分析系統評價喜炎平注射液聯合干擾素治療小兒手足口病的臨床療效。 方法 通過檢索CNKI、WANFANG DATA、VIP、CBM disc及Pubmed數據庫，收集喜炎平注射液聯合干擾素治療小兒手足口病的隨機對照試驗，采用RevMan 5.3軟件進行Meta分析。 結果 共納入文獻8篇，患者累計926例。Meta分析結果顯示，喜炎平注射液聯合干擾素可顯著降低HFMD患兒的退熱時間及皰疹消退時間，從而顯著提高兩藥對HFMD患兒的總有效率。 結論 喜炎平注射液聯合干擾素治療小兒手足口病療效確切。

[關鍵詞] 喜炎平；干擾素；利巴韋林；小兒；手足口病；Meta分析

[中圖分類號] R725.1 [文獻標識碼] B [文章編號] 1673-9701（2017）02-0045-05

Meta-analysis of the therapeutic effect of Xiyanping injection combined with interferon in the treatment of pediatric hand-foot-mouth disease

XU Chang1 WU Tingxi1 LIAO Yin1 SONG Jing1 HUANG Feng2 ZHAO Kuijun1

1.Department of Pharmaceutical， Beijing Friendship Hospital Affiliated to Capital Medical University， Beijing 100050， China； 2.Department of Wounds， Beijing Hospital of Traditional Chinese Medicine（TCM） Affiliated to Capital Medical University， Beijing 100010， China

[Abstract] Objective To evaluate the clinical efficacy of Xiyanping injection combined with interferon in the treatment of pediatric hand-foot-mouth disease by Meta analysis system. Methods Randomized controlled trials of Xiyanping injection combined with interferon in the treatment of pediatric hand-foot-mouth disease was collected by searching CNKI， WANFANG DATA， VIP， CBM disc and Pubmed databases. Meta-analysis was performed by RevMan 5.3 software. Results A total of 8 pieces of literature were included， with a total of 926 patients. Meta-analysis showed that Xiyanping injection combined with interferon were able to significantly reduce the time of fever abatement and herpes subsided time in HFMD children， thereby significantly improving the total effective rate of the two drugs on HFMD children. Conclusion Xiyanping injection combined with interferon in the treatment of pediatric hand-foot-mouth disease has an exact curative effect.

[Key words] Xiyanping； Interferon； Ribavirin； Pediatric； Hand-foot-mouth disease； Meta analysis

手足口病（hand，foot and mouth disease，HFMD）是一種多發于小兒的急性病毒性傳染病[1]，致病病毒為小RNA病毒科腸道病毒屬，其中包括腸道病毒71型（EV71），柯薩奇病毒A 組（Cox A）的2、4、5、7、9、10、16型，柯薩奇病毒B組（Cox B）的1、2、3、4、5 型，埃可病毒（ECHO）等[2]，其中以EV71及Cox-A16最為常見[3]。至目前為止，尚無HFMD疫苗，且無特異性治療方案，臨床僅根據癥狀進行對癥治療[4]。因此，探索防治HFMD的特異性藥物及治療方案是目前迫在眉睫的工作。

喜炎平注射液主要有效成分為穿心蓮內酯磺化物，功能為止咳止痢及清熱解毒，現臨床用其治療細菌性痢疾、扁桃體炎及支氣管炎等[5]。本藥自上市至今30余年以來，因其廣泛的抗炎作用及顯著的退熱效果，在臨床（尤其兒科）得到了廣泛的應用[6]。近年來，我國醫療工作者嘗試將喜炎平注射液與干擾素聯合應用治療小兒手足口病，并取得了較佳的治療效果。為客觀評價喜炎平注射液聯合干擾素在治療HFMD方面的療效，本研究收集近10年內喜炎平注射液聯合干擾素治療HFMD方面的所有文獻，對符合納入標準的臨床文獻進行Meta分析，擬通過循證醫學的手段對喜炎平注射液聯合干擾素治療HFMD的有效性進行評估，從而為小兒手足口病的治療方案及治療藥物提供新的思路。

1 資料與方法

1.1 檢索策略

中文數據庫以“喜炎平”、“干擾素”、“手足口病”為檢索詞，檢索中國知網（CNKI）、萬方數據知識服務平臺（WANFANG DATA）、維普網（VIP）及中國生物醫學文獻數據庫（CBM disc）；英文數據庫以“Xiyanping”、“interferon”、“ Hand，foot and mouth disease”為檢索詞，檢索Pubmed，以上數據庫的檢索時間均為建庫至2016年10月。

1.2 納入標準

1.2.1 研究類型 現已發表的喜炎平注射液聯合干擾素治療手足口病（HFMD）的隨機對照試驗，不限文種、研究年限及研究地域。

1.2.2 研究對象 診斷為HFMD的患者，不限性別、不限年齡、不限種族、不限地域、不限感染病毒亞型及病程。

1.2.3 治療措施 觀察組為喜炎平注射液聯合干擾素進行治療，對照組為僅使用利巴韋林進行抗病毒治療，治療周期不低于5 d。

1.2.4 評價指標 評價治療需包括總有效人數（總有效人數=總人數-無效人數）、退熱時間及皰疹消退時間。

1.3排除標準

①無法獲取全文的文獻；②觀察類研究；③未公開發表的研究；④綜述、病例報告、文摘、經驗總結類文獻；⑤樣本量小于10的研究；⑥細胞或動物等基礎醫學研究；⑦數據經重復報道的文獻。

1.4 統計學方法

按照“隨機對照試驗的Meta分析規范報告（QUO ROM）[7]”的要求，采用由Cochrane協作網提供的Rev-Man 5.3對納入的文獻進行分析。所有文獻均以總有效人數、退熱時間、皰疹消退時間及樣本量作為分析數據，各效應量以95%置信區間（95%CI）表示。采用Chi2作為檢驗各研究之間異質性的方法，若各納入文獻間I2≤50%，P≥0.1，說明各研究間無異質性，則采用固定效應模型進行分析；若各研究間I2>50%，P<0.1，說明各研究間存在異質性，則采用隨機效應模型進行合并分析，并分析異質性的來源。最終的分析結果以森林圖表示，發表偏倚結果以倒漏斗圖表示。P<0.05為差異具有統計學意義，P<0.01為差異具有高度統計學意義。

2 結果

2.1 納入文獻的一般情況

初始檢索各數據庫，相關文獻總計92篇。通過閱讀摘要篩除綜述、觀察類研究、重復題錄、病例報告、文摘、經驗總結與基礎研究總計71篇，下載全文總計21篇。通過閱讀全文篩除實驗對照與本文不符、實驗數據不完整、非RCT研究、結局指標與本文不符等文獻13篇，最終納入文獻8篇，其中最小樣本量72例，最大樣本量226例，共計926例。文獻的基本特征見表1、篩選流程見圖1。

2.2 Meta分析結果

2.2.1 總有效人數的Meta分析結果 I2=0%（<50%），P=0.98（>0.1），說明各研究間無異質性，故選用固定效應模型進行分析。由圖2可見，采用喜炎平注射液與干擾素聯合治療的HFMD患者的總有效人數顯著高于僅采用利巴韋林進行治療的HFMD患者[RR=1.28， 95%CI（1.21，1.36），P<0.00001]。

2.2.2 退熱時間的Meta分析結果 I2=97%（>50%），P<0.00001（<0.1），說明各研究間存在異質性，故選用隨機效應模型進行合并分析。由圖3可見，采用喜炎平注射液與干擾素聯合治療的HFMD患者的退熱時間顯著低于僅采用利巴韋林進行治療的HFMD患者 [WMD=-1.43，95%CI（-1.93，-0.93），P<0.00001]。

2.2.3 皰疹消退時間的Meta分析結果 I2=86%（>50%），P<0.00001（<0.1），說明各研究間存在異質性，故選用隨機效應模型進行合并分析。由圖4可見，采用喜炎平注射液與干擾素聯合治療的HFMD患者的皰疹消退時間顯著低于僅采用利巴韋林進行治療的HFMD患者 [WMD=-1.94，95%CI（-2.32，-1.55），P<0.00001]。

2.2.4 發表偏倚分析 如圖5A所示，總有效人數的倒漏斗圖以研究的相對危險度（risk ratio，RR）為橫坐標，以標準誤為縱坐標，各納入文獻以圓點表示。由圖可見，各點均在2條95%CI邊線內，且聚集在中軸線附近對稱分布，這表明各納入文獻間不存在顯著的發表偏倚。

如圖5B、5C所示，退熱時間及皰疹消退時間的倒漏斗圖均以研究的均值差（mean difference，MD）為橫坐標，以標準誤為縱坐標，各納入文獻以圓點表示。由圖可見，由于均選用隨機效應模型進行合并分析，故倒漏斗圖中無2條95%CI邊線，各點均在中軸線兩側，但分布不均勻，這表明在退熱時間及皰疹消退時間方面，各納入文獻間存在發表偏倚。

3討論

3.1 Meta分析在手足口病研究中的必要性

Meta分析是對具有相同研究目的、研究方法、研究對象且又相互獨立的各個研究進行系統評價的一種統計學方法[7，16，17]。目前，HFMD的感染率較高，且其發病機制、治療藥物及治療方案均不明確，因此與HFMD相關的研究已成為兒科學及傳染病學等領域的研究難點與熱點。而我國的醫療工作者根據中醫藥理論的獨特優勢，采用喜炎平注射液與干擾素聯合治療HFMD，從而獲得了大量的臨床數據[8-15]，對這些數據進行Meta分析，不僅能夠減小各文獻的的偶然性與片面性，還可以對喜炎平注射液聯合干擾素治療HFMD的真實性、有效性及可靠性做出科學的評價。

3.2 異質性產生原因分析

本研究對退熱時間及皰疹消退時間的Meta分析結果顯示，各納入文獻間存在異質性。通過對各研究的全文分析，推測導致統計學異質性的原因有以下幾點：①各納入文獻的患兒年齡及男女比例不同；②各研究的HFMD的病程不同；③各研究的治療時間具有一定的差別；④各研究選用干擾素及利巴韋林的廠家、劑量及給藥方式具有一定的差別。

3.3 喜炎平注射液聯合干擾素治療手足口病的臨床療效

HFMD多發于5歲及以下兒童，其主要的臨床表現為患兒手、足、口腔及周邊部位出現大量皰疹或（和）斑丘疹[18]，并伴有發熱及呼吸道感染等癥狀[19]。重癥患者可出現肺水腫、腦脊髓炎、腦炎、腦膜炎、心肌炎等嚴重并發癥甚至死亡，其多由EV71感染所致[20]。該病自1957年于新西蘭首次報道后[21]，曾多次在全球各國爆發肆虐。我國上海于1981年報道了境內首例HFMD，隨后各省市陸續出現HFMD散發病例，自2007年始，每年均會出現HFMD季節性爆發流行，2008年安徽阜陽地區發生嚴重的HFMD疫情，3月1日～5月9日共出現HFMD患兒6049例，其中病死22例（0.36%）[22]。據中國疾病控制中心官方網站的統計數據顯示，近幾年我國HFMD的發病人數為：2009年1 155 525例、2010年1 774 669例、2011年1 619 706例，死亡率為0.03%～0.05%。由此可見，手足口病作為一種全球高發傳染性疾病，已嚴重影響到我國嬰幼兒的健康成長，給公民家庭及醫療機構造成了巨大的經濟損失及精神壓力[16]。

而由本文結果可知，HFMD患兒在喜炎平注射液聯合干擾素治療5 d及以上時，其總有效人數顯著高于僅采用利巴韋林治療的HFMD患兒（P<0.01）；且其退熱時間及皰疹消退時間均顯著低于僅采用利巴韋林治療的HFMD患兒（P<0.01）。上述結果表明，喜炎平注射液聯合干擾素可顯著降低HFMD患兒的退熱時間及皰疹消退時間，從而顯著提高兩藥對HFMD患兒的總有效人數。

誠然，本文僅肯定了喜炎平注射液聯合干擾素在治療手足口病方面的療效，但并未對兩藥聯用后的作用機制進行研究。今后，本單位將重點研究喜炎平注射液治療HFMD的分子機制及化學基礎，為HFMD的治療藥物及治療方案提供新的思路與理念。

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（收稿日期：2016-11-08）