2016年《EULAR對系統性硬化癥治療推薦的更新》評析

梁敏銳+姜智星+朱小霞+鄒和建

摘 要 歐洲抗風濕病聯盟于2016年發表了對系統性硬化癥（systemic sclerosis， SSc）治療推薦的更新，并提出了未來有關SSc治療的新的研究方向。本文介紹該治療推薦并進行評析，旨在為SSc臨床診治提供參考。

關鍵詞 系統性硬化癥 治療 推薦

中圖分類號：R593.25 文獻標識碼：C 文章編號：1006-1533（2017）S1-0006-03

Comments to the update of EULAR recommendations for the treatment of systemic sclerosis*

LIANG Minrui1，2**， JIANG Zhixing1，2， ZHU Xiaoxia1，2， ZOU Hejian1，2***

（1. Division of Rheumatology and Immunology， Huashan Hospital， Fudan University； 2. Institute of Rheumatology， Immunology and Allergy， Fudan University， Shanghai 200040， China）

ABSTRACT An update of the EULAR recommendations for the treatment of systemic sclerosis （SSc） was published in 2016， aiming to improve the care of patients with SSc and indicating some directions for further clinical research in future. The recommendations are briefly introduced and the comments on it are also presented in this review so as to provide a reference for the clinical diagnosis and treatment of SSc.

KEY WORDS systemic sclerosis； treatment； recommendations

系統性硬化癥（systemic sclerosis， SSc）是一種系統受累的結締組織病，病變部位包括皮膚、血管、心臟、肺、腎臟、消化系統及骨骼肌肉系統，內臟受累情況影響SSc患者的預后。SSc臨床表現的復雜性和異質性導致對其的治療極具挑戰。2009年發表的歐洲抗風濕病聯盟（European League Against Rheumatism， EULAR）對SSc的治療推薦[1]在SSc治療方面具有里程碑意義。隨著對SSc發病機制的深入認識、治療手段的拓展，EULAR于2016年發表了對SSc治療推薦的更新[2]，提供了更多的SSc治療手段。不過，SSc治療上的困境并未被突破，因此新版治療推薦同時還提出了未來在SSc治療上的研究方向。

新版治療推薦的制定工作組成員包括32位來自歐洲和美國的SSc臨床專家、2位SSc患者、1位流行病學專家和2位研究人員。新版治療推薦基于現有臨床研究數據，更新了上版治療推薦的14項治療推薦，共有16項治療推薦，主要涵蓋雷諾現象（Raynauds phenomenon）、指端潰瘍、肺動脈高壓、皮膚和肺病變、硬皮病腎危象（scleroderma renal crisis， SRC）和消化道受累。

1 新版治療推薦及與上版治療推薦的比較

與上版治療推薦相比，新版治療推薦主要在SSc靶器官的治療方面進行了更新。變動最大的部分為SSc血管并發癥的治療，反映了近年來的研究進展。更新部分包括磷酸二酯酶-5（phosphodiesterase-5， PDE-5）抑制劑用于治療雷諾現象和指端潰瘍，一項對6項隨機、對照試驗（randomized controlled trial， RCT）的meta分析結果支持這一推薦[3-8]。上版治療推薦推薦使用內皮素受體拮抗劑（波生坦和西他生坦）治療SSc合并肺動脈高壓，然而2010年9月西他生坦已因肝毒性而退出市場[9]。在新版治療推薦中，波生坦和新型內皮素受體拮抗劑（安利生坦和馬西替坦）被推薦用于治療SSc合并肺動脈高壓，高質量的RCT顯示這些內皮素受體拮抗劑均可改善患者的運動耐力、延緩疾病惡化時間[9-11]。利奧西呱（riociguat）是一種新型口服可溶性鳥苷酸環化酶刺激劑，能促進環鳥苷酸單磷酸鹽產生，從而調節血管收縮、血管新生、纖維化和炎癥[12]，RCT證實可有效延長患者的6 min步行距離、降低肺血管阻力和B型氨基端利鈉肽原水平、延緩疾病惡化、改善Brog呼吸困難評分和WHO功能分級[13]。因此，新版治療推薦推薦利奧西呱用于治療SSc合并肺動脈高壓，但未就其聯合用藥方案作出推薦。

甲氨蝶呤仍被推薦用于治療早期彌漫性SSc患者的皮膚病變。環磷酰胺除可用于治療SSc患者的間質性肺病外，同時也可降低皮膚評分[14]，但因其治療皮膚病變的有效性尚未被證實，所以暫未被推薦治療皮膚病變。新版治療推薦中新增了對造血干細胞移植術（haematopoietic stem cell transplantation， HSCT）的推薦，主要用于嚴重的快速進展的SSc患者。抗纖維化藥物吡非尼酮和尼達尼布已被批準用于治療特發性肺纖維化，但尚無大規模RCT證實其治療SSc合并間質性肺病有效，因此在新版治療推薦中未作推薦。糖皮質激素治療一些SSc患者的皮膚病變、關節炎和間質性肺病有效，然而新版治療推薦并未對其作出推薦，只是強調對使用糖皮質激素治療的患者需密切監測血壓和腎功能，以防SRC發生。

與上版治療推薦相似，新版治療推薦同樣存在一定的局限性。SSc發病率低、臨床異質性大、治療效果難以評估，相關臨床研究數又較為有限，且有些研究對象不單是SSc患者，因此有些治療推薦是基于已有研究結果的推測，甚至僅是專家個人意見。此外，由于缺乏相關臨床數據，尚無法對兒童SSc患者作出治療推薦。

值得一提的是，一些免疫抑制劑和生物制劑由于尚無充分的臨床數據證實有效性，因此未被納入新版治療推薦中。一項納入了87例早期彌漫性SSc患者的Ⅱ期RCT顯示，與安慰劑相比，托珠單抗（162 mg/周）皮下注射治療SSc患者有改善皮膚評分的趨勢（24和48周時的P值分別為0.09和0.06），而且患者的肺功能亦有改善[15]。此外，新版治療推薦中也未提及硫唑嘌呤（在一項治療間質性肺病的臨床試驗中用于維持治療[16]，有時臨床上也用其治療間質性肺病或皮膚病變）、利妥昔單抗（一項小型的多中心開放性臨床試驗顯示可改善SSc患者的皮膚評分和肺功能[17]）、阿巴西普（正在進行一項RCT，主要研究終點是皮膚評分和肺功能）和霉酚酸酯（一項RCT顯示，環磷酰胺和霉酚酸酯均能改善SSc合并間質性肺病患者的肺功能，兩者療效無差異，且霉酚酸酯的可耐受性較好[18]），這些藥物在SSc治療上的有效性和安全性尚有待進一步研究的確認。

對SSc患者的管理還應包括早期SSc患者的識別和診斷、SSc內臟受累的早期診斷、內臟并發癥的風險評估、病情進展的早期識別等，但新版治療推薦均未涉及。上版和新版治療推薦主要涵蓋對SSc的藥物治療，而其他治療手段，比如宣教、理療、缺血部位的護理等，由于缺乏專家共識，不在推薦范圍內。此外，新版治療推薦仍未覆蓋SSc患者合并的心肌病、關節炎、皮下鈣化、干燥綜合征和疼痛的管理。

新版治療推薦也指出，推薦意見并不能取代臨床醫師對患者病情的綜合判斷，還是需要強調醫患雙方對治療的共識以及醫師對治療利弊的客觀權衡。

新版與上版治療推薦內容的詳細比較見表1。

2 新版治療推薦提出的SSc治療研究方向

新版治療推薦除提出了對SSc治療的推薦外，還列舉了一些未來有關SSc藥物和非藥物治療的研究方向（表2），有助于促進SSc治療手段的發展和提高。

3 結語

2016年新版治療推薦有助于風濕科醫師基于臨床證據對SSc患者進行管理和診治，同時還提出了今后SSc治療的研究方向。EULAR對SSc治療推薦的制定主要基于已有臨床數據以及專家共識，但其中涵蓋我國SSc患者人群的研究數很少，而我國SSc患者人群在遺傳學背景、免疫學特征、臨床表現和社會經濟學特征方面均有別于國外患者人群，因此期待有對中國SSc患者人群的高質量臨床研究，以幫助對我國SSc患者的診治、改善他們的生活質量和預后。

表2 新版治療推薦提出的SSc治療研究方向

1. 評估環磷酰胺治療早期彌漫性SSc的有效性和安全性；

2. 評估霉酚酸酯和硫唑嘌呤治療SSc的有效性和安全性；

3. 評估抗CD20單克隆抗體治療SSc的有效性和安全性；

4. 評估鈣離子拮抗劑對SSc相關肺動脈高壓的預防作用；

5. 評估鈣離子拮抗劑對指端潰瘍的治療作用；

6. 評估他汀類藥物對指端潰瘍的治療作用；

7. 評估血管緊張素轉化酶抑制劑預防SRC的有效性和安全性；

8. 評估非藥物治療對SSc的有效性。

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