茵梔黃口服液輔助治療妊娠肝內(nèi)膽汁淤積癥的Meta分析

嚴(yán)晶晶+夏曉萍 部娜

[摘要]系統(tǒng)評(píng)價(jià)茵梔黃口服液輔助治療妊娠肝內(nèi)膽汁淤積癥（intrahepatic cholestasis of pregnancy，ICP）的有效性和安全性。計(jì)算機(jī)檢索截止2016年6月，在Medline，Pubmed，Cochrane Library，中國(guó)期刊全文數(shù)據(jù)庫(kù)（CNKI），中國(guó)生物醫(yī)學(xué)文獻(xiàn)數(shù)據(jù)庫(kù)（CBM），萬(wàn)方和維普數(shù)據(jù)庫(kù)中，檢索茵梔黃口服液輔助治療ICP的臨床隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn)，對(duì)符合納入標(biāo)準(zhǔn)的文獻(xiàn)進(jìn)行質(zhì)量評(píng)價(jià)，使用RevMan 53軟件對(duì)數(shù)據(jù)進(jìn)行 Meta 分析。最終納入7 篇隨機(jī)對(duì)照研究，總計(jì)711例患者。 Meta 分析結(jié)果顯示，與對(duì)照組相比，茵梔黃口服液能明顯改善患者瘙癢癥狀[MD=-068，95%CI（-095，-041），P<0000 01]；降低血生化指標(biāo)：總膽汁酸（TBA）[MD=-723，95%CI（-1088，-358），P=0000 1]、總膽紅素（TB） [MD=-190，95%CI （-309，-070） ，P=0002]、谷丙轉(zhuǎn)氨酶（ALT）[MD=-3908， 95%CI （-5646，-2170）， P<0000 1]、甘膽酸（CG）[MD=-071， 95%CI（-089，-052）， P<0000 01]；在改善妊娠結(jié)局方面，能明顯增加新生兒出生體重 [MD=43003， 95%CI（21928，64078）， P<0000 1]；但在剖宮產(chǎn)率 [OR=093， 95%CI（036，236）， P=087]、早產(chǎn)率[OR=063， 95%CI（028，142）， P=026]、新生兒窒息率 [OR=050，95%CI（018，143）， P=020]方面差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。目前有限的證據(jù)表明茵梔黃口服液輔助治療ICP具有一定的療效性且優(yōu)于對(duì)照組，不良反應(yīng)輕微，但需要更多設(shè)計(jì)嚴(yán)謹(jǐn)、大樣本、高質(zhì)量的臨床隨機(jī)對(duì)照研究進(jìn)一步證實(shí)。

[關(guān)鍵詞]茵梔黃口服液； 妊娠肝內(nèi)膽汁淤積癥； Meta分析

Metaanalysis of Yinzhihuang oral liquid in treatment of intrahepatic cholestasis of pregnancy

YAN Jingjing， XIA Xiaoping*， BU Na

（Obstetrics and Gynecology Hospital Affiliated to School of Medicine， Zhejiang University， Hangzhou 310006， China）

[Abstract]To systematically review the clinical efficacy and safety of Yinzhihuang oral liquid in the treatment of intrahepatic cholestasis of pregnancy（ICP） Literatures published by June 2016 were searched in databases， such as Medline， Pubmed， Cochrane Library， China National Knowledge Infrastructure（CNKI）， Chinese Scientific Journals Fulltext Database（VIP）， Chinese biomedical literature database（CBM）， and Wanfang Database Randomized controlled trials（RCT） of Yinzhihuang oral liquid were collected according to the inclusion criteria， and the methodological quality of selected literatures was evaluated The Metaanalysis was conducted by using RevMan 53 software A total of 7 RCTs involving 711 patients were included The results of Metaanalysis showed that， compared with control group， Yinzhihuang oral liquid significantly alleviated pruritus symptoms[MD=-068， 95%CI（-095，-041）， P<0000 01]， reduced blood biochemical indexes including TBA[MD=-723， 95%CI （-1088，-358）， P=0000 1]， TB[MD=-190， 95%CI（-309，-070）， P=0002]， ALT[MD=-3908， 95%CI （-5646，-2170）， P<0000 1]， and CG [MD=-071， 95%CI（-089，-052）， P<0000 01] In the respect of pregnancy outcome， Yinzhihuang oral liquid can distinctly improve birth weight [MD=43003， 95%CI （21928， 64078）， P<0000 1] However， there was no significant difference in cesarean section rate [OR=093， 95%CI （036， 236）， P=087]， preterm birth rates [OR=063， 95%CI （028， 142）， P=026]， and neonatal asphyxia rate [OR=050， 95%CI （018， 143）， P=020] Yinzhihuang oral liquid showed better efficiency and slighter adverse reaction However， more rigorously designed， doubleblind， randomized controlled trials with large sample size and high quality are required to provide further evidences

[Key words]Yinzhihuang oral liquid； intrahepatic cholestasis of pregnancy； Metaanalysis

doi：10.4268/cjcmm20162322

妊娠肝內(nèi)膽汁淤積癥（intrahepatic cholestasis of pregnancy，ICP）是妊娠中晚期特有的并發(fā)癥，臨床常表現(xiàn)為無(wú)損皮膚瘙癢、黃疸、血膽汁酸、肝功能異常等[1]，影響母嬰健康，尤其對(duì)圍產(chǎn)兒危害較大，可引起胎兒宮內(nèi)窘迫、早產(chǎn)、新生兒窒息，甚至是難以預(yù)測(cè)的胎兒死亡。迄今為止，引發(fā)ICP的病因尚不明確，尚沒(méi)有治愈 ICP 的特效藥或者特異的治療方法。中成藥因其不良反應(yīng)小、價(jià)格低廉等優(yōu)點(diǎn)廣泛被臨床使用。以茵陳、梔子、黃芩苷、金銀花4味中藥為制作原料的茵梔黃口服液，具有清熱解毒，利濕退黃的功效。近年來(lái)，臨床較多的試驗(yàn)研究顯示茵梔黃口服液輔助治療ICP有良好療效。但相關(guān)研究結(jié)果存在差異，缺乏系統(tǒng)的評(píng)價(jià)，在一定程度上影響可信度。因此，鑒于目前國(guó)內(nèi)尚缺乏與之相關(guān)的系統(tǒng)評(píng)價(jià)，本文運(yùn)用循證醫(yī)學(xué)原理，對(duì)已發(fā)表的文獻(xiàn)進(jìn)行Meta分析，探討茵梔黃口服液輔助治療ICP的臨床療效和安全性，以期為臨床合理安全用藥提供循證依據(jù)。

1材料與方法

11檢索策略

利用計(jì)算機(jī)檢索中英文數(shù)據(jù)庫(kù)，包括Medline（Ovid），Pubmed，Cochrane Library，中國(guó)期刊全文數(shù)據(jù)庫(kù)（CNKI），中國(guó)生物醫(yī)學(xué)文獻(xiàn)數(shù)據(jù)庫(kù)（CBM），萬(wàn)方數(shù)據(jù)庫(kù)，維普中文科技期刊數(shù)據(jù)庫(kù)等數(shù)據(jù)庫(kù)。中文檢索詞：妊娠肝內(nèi)膽汁淤積癥、產(chǎn)科膽汁淤積癥、茵梔黃、茵梔黃口服液；英文檢索詞：intrahepatic cholestasis of pregnancy， obstetric cholestasis， yinzhihuang， yinzhihuang oral liquid。采用主題詞和自由詞結(jié)合檢索的方法，檢索時(shí)間從各數(shù)據(jù)庫(kù)建庫(kù)到2016 年6月。

12納入及排除標(biāo)準(zhǔn)

121納入標(biāo)準(zhǔn)

納入茵梔黃口服液輔助治療妊娠肝內(nèi)膽汁淤積癥的隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn)，僅限中英文文獻(xiàn)；研究對(duì)象：符合 2011年中華醫(yī)學(xué)會(huì)推薦 ICP 診斷標(biāo)準(zhǔn)[2]；干預(yù)措施：對(duì)照組為常規(guī)西藥治療，試驗(yàn)組為常規(guī)治療基礎(chǔ)上加用茵梔黃口服液；測(cè)量指標(biāo)：本次研究的妊娠結(jié)局指標(biāo)主要包括：分娩孕周、剖宮產(chǎn)率、新生兒出生體重、早產(chǎn)、新生兒窒息的發(fā)生率。就孕婦而言，主要包括：總膽汁酸（TBA）、總膽紅素（TB）、谷丙轉(zhuǎn)氨酶（ALT）、甘膽酸（CG）等生化指標(biāo)和瘙癢評(píng)分及不良反應(yīng)發(fā)生情況。

122排除標(biāo)準(zhǔn)

干預(yù)措施合用了能夠影響結(jié)果判斷的藥物，卻又無(wú)法進(jìn)行對(duì)照或排除者；未設(shè)置對(duì)照組或試驗(yàn)設(shè)計(jì)不合理、重復(fù)發(fā)表的文獻(xiàn)、資料不完整的研究。

13文獻(xiàn)質(zhì)量評(píng)價(jià)

由2名研究人員根據(jù)納入與排除標(biāo)準(zhǔn)獨(dú)立篩選、納入并評(píng)價(jià)相關(guān)文獻(xiàn)，意見不統(tǒng)一時(shí)，第三方參與討論解決。按Jadad量表法對(duì)納入研究的方法學(xué)質(zhì)量進(jìn)行評(píng)價(jià)。具體方法如下：隨機(jī)序列的產(chǎn)生恰當(dāng)為 2分， 不清楚為 1分， 不恰當(dāng)為 0分； 盲法恰當(dāng)為 2分， 不清楚為 1分， 不恰當(dāng)為 0分； 失訪與退出描述為 1分， 未描述為 0分。基線情況：納入研究2組間的人數(shù)、年齡及發(fā)病孕周等相當(dāng)，視為基線可比，否則為不可比。1～2分認(rèn)為該文獻(xiàn)質(zhì)量低，3～5分認(rèn)為該文獻(xiàn)質(zhì)量高。

14資料提取

由2位研究者分別獨(dú)立進(jìn)行資料的提取，資料提取項(xiàng)目包含： 一般資料，包括作者、發(fā)表年份、各組病例數(shù)；患者年齡、孕周；試驗(yàn)組和對(duì)照組藥物、劑量和療程；妊娠結(jié)局指標(biāo)；瘙癢評(píng)分、血生化指標(biāo)等。

15數(shù)據(jù)分析

Meta分析采用Cochrane協(xié)作網(wǎng)提供的RevMan 53軟件進(jìn)行。采用χ2檢驗(yàn)各試驗(yàn)結(jié)果異質(zhì)性，當(dāng)P>005， I2<50%時(shí)，各試驗(yàn)結(jié)果總體效應(yīng)一致，則Meta分析采用固定效應(yīng)模型進(jìn)行，反之，當(dāng)P≤005， I2≥50%時(shí)，Meta分析采用隨機(jī)效應(yīng)模型進(jìn)行。

16敏感性分析

本研究進(jìn)行了下列敏感性分析：隨機(jī)效應(yīng)模型與固定效應(yīng)模型之間的敏感度分析；全部入選文獻(xiàn)與單純的RCT之間的敏感度分析。

2結(jié)果

21文獻(xiàn)檢索結(jié)果

根據(jù)檢索策略最初檢索出文獻(xiàn)114篇，未檢索到符合納入標(biāo)準(zhǔn)的外文文獻(xiàn)，均為中文文獻(xiàn)，其中中國(guó)期刊全文數(shù)據(jù)庫(kù)50篇、中國(guó)生物醫(yī)學(xué)文獻(xiàn)數(shù)據(jù)庫(kù)36篇、萬(wàn)方數(shù)據(jù)庫(kù)15篇、維普中文科技期刊數(shù)據(jù)庫(kù)13篇。通過(guò)閱讀文獻(xiàn)標(biāo)題與摘要，排除重復(fù)性文獻(xiàn) 43 篇，剩71篇，剔除不符合納入標(biāo)準(zhǔn)的文獻(xiàn)51篇，剩20篇，通過(guò)閱讀全文，最終納入7篇[39]隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn)進(jìn)行Meta分析，共計(jì)711例患者。

22納入研究的基本特征

納入文獻(xiàn)的年限從2012年—2016年，研究地點(diǎn)均在中國(guó)。7篇文獻(xiàn)共計(jì)711例患者，其中試驗(yàn)組356例，對(duì)照組355例，均為臨床隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn)。干預(yù)措施：茵梔黃口服液合并西藥治療。測(cè)量指標(biāo)：在納入的7篇文獻(xiàn)中，報(bào)道瘙癢評(píng)分的有5篇[3，5，79]，報(bào)道TBA的有6篇[36，89]，報(bào)道TB的有4篇[3，79]，報(bào)道ALT的有6篇[49]，報(bào)道CG的有2篇[5，9]，報(bào)道新生兒體重的有3篇[34，8]，報(bào)道分娩孕周的有3篇[34，8]，報(bào)道剖宮產(chǎn)率的有2篇[4，8]，報(bào)道早產(chǎn)率的有2篇[4，8]，報(bào)道新生兒窒息率的有2篇[45]，僅3篇[35]報(bào)道是否有不良反應(yīng)情況。結(jié)果見表1。

23納入研究的質(zhì)量評(píng)價(jià)

納入的7篇RCT均提及“隨機(jī)”字樣，但未說(shuō)明具體的實(shí)施方法；6篇[34，69]研究未報(bào)道是否采用盲法，僅1篇[5]實(shí)施了單盲；1篇[8]報(bào)道了退出的數(shù)目和理由，所有納入研究均未提及分配方案的隱匿情況。所有研究組間基線狀態(tài)均衡，具有可比性。7篇文獻(xiàn)中1篇得2分，其余6篇得1分。結(jié)果見表1。

24Meta分析結(jié)果

241茵梔黃口服液改善瘙癢癥狀及生化指標(biāo)的效果分析

2411改善瘙癢癥狀的效果比較納入的7個(gè)RCT中，具有瘙癢評(píng)分指標(biāo)的RCT有5個(gè)[3，5，79]，共計(jì)607例患者。異質(zhì)性檢驗(yàn)顯示P=0000 3， I2=81%提示研究間有異質(zhì)性，Meta分析采用隨機(jī)效應(yīng)模型執(zhí)行。結(jié)果顯示試驗(yàn)組與對(duì)照組之間差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義[OR=-068，95%CI（-095，-041），P<0000 01]。說(shuō)明茵梔黃口服液能明顯改善患者的瘙癢癥狀，見圖1。

2412茵梔黃口服液降低TBA效果的比較納入的7個(gè)RCT中，具有指標(biāo)的有6個(gè)[36，89]，共計(jì)650例患者。異質(zhì)性檢驗(yàn)顯示P<0000 01，I2=96%提示研究間有異質(zhì)性，Meta分析采用隨機(jī)效應(yīng)模型執(zhí)行。結(jié)果顯示試驗(yàn)組與對(duì)照組之間差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義[OR=-723，95%CI（-1088，-358），P=0000 1]。說(shuō)明茵梔黃口服液能明顯降低患者的TBA，見圖2。

2413茵梔黃口服液降低TB的效果比較納入的7個(gè)RCT中，具有指標(biāo)的有4個(gè)[3，79]，共計(jì)276例患者。異質(zhì)性檢驗(yàn)顯示P=0006， I2=76%提示研究間有異質(zhì)性，Meta分析采用隨機(jī)效應(yīng)模型執(zhí)行。結(jié)果顯示試驗(yàn)組與對(duì)照組之間差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義[MD=-190， 95%CI（-309，-070）， P=0002]。說(shuō)明茵梔黃口服液能明顯降低患者的TB，見圖3。

2414茵梔黃口服液降低ALT的效果比較納入的7個(gè)中，具有指標(biāo)的有6個(gè)[49]，共計(jì)390例患者。異質(zhì)性檢驗(yàn)顯示P<0000 01，I2=98%提示研究間有異質(zhì)性，Meta分析采用隨機(jī)效應(yīng)模型執(zhí)行。結(jié)果顯示試驗(yàn)組與對(duì)照組之間差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義[MD=-3908， 95%CI（-5646，-2170）， P<0000 1]。說(shuō)明茵梔黃口服液能明顯降低患者的ALT，見圖4。

2415茵梔黃口服液降低CG的效果比較納入的7個(gè)RCT中，具有指標(biāo)的有2個(gè)[5，9]，共計(jì)157例患者。異質(zhì)性檢驗(yàn)顯示P=050， I2=0%提示研究間無(wú)異質(zhì)性，Meta分析采用固定效應(yīng)模型執(zhí)行。結(jié)果顯示試驗(yàn)組與對(duì)照組之間差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義[MD=-071， 95%CI（-089，-052）， P<0000 01]。說(shuō)明茵梔黃口服液能明顯降低患者的CG，見圖5。

242茵梔黃口服液改善妊娠結(jié)局的效果分析

2421新生兒體重的比較納入的7個(gè)RCT中，具有指標(biāo)的有3個(gè)[34，8]，共計(jì)452例患者。異質(zhì)性檢驗(yàn)顯示P<0000 01， I2=92%，提示研究間有異質(zhì)性，Meta分析采用隨機(jī)效應(yīng)模型執(zhí)行。結(jié)果顯示試驗(yàn)組與對(duì)照組之間差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義[MD=43003， 95%CI（21928，64078）， P<0000 1]。說(shuō)明茵梔黃口服液能明顯增加新生兒體重，見圖6。

2422分娩孕周的比較納入的7個(gè)RCT中，具有指標(biāo)的有3個(gè)[45，8]。2個(gè)[45]RCT具有同質(zhì)性（P=035，I2=0%），結(jié)果顯示試驗(yàn)組療效優(yōu)于對(duì)照組[MD=195， 95%CI（130， 261）]。但另一項(xiàng)研究[8]顯示試驗(yàn)組分娩胎齡與對(duì)照組比較無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。3個(gè)RCT合并分析，異質(zhì)性檢驗(yàn)顯示P<0000 1，I2=90%，試驗(yàn)組與對(duì)照組差異并不顯著[MD=142， 95%CI（-000， 284）， P=005]， 茵梔黃口服液是否能延長(zhǎng)孕周尚待進(jìn)一步的研究闡明，見圖7。

2423剖宮產(chǎn)率的比較納入的7個(gè)RCT中，具有指標(biāo)的有2個(gè)[4，8]，共計(jì)132例患者。異質(zhì)性檢驗(yàn)顯示P=047，I2=0%提示研究間無(wú)異質(zhì)性，Meta分析采用固定效應(yīng)模型執(zhí)行。結(jié)果顯示試驗(yàn)組與對(duì)照組之間差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義[OR=093， 95%CI（036，236）， P=087]，見圖8。

2424早產(chǎn)率的比較納入的7個(gè)RCT中，具有指標(biāo)的有2個(gè)[4，8]，共計(jì)132例患者。異質(zhì)性檢驗(yàn)顯示P=064， I2=0%提示研究間無(wú)異質(zhì)性，Meta分析采用固定效應(yīng)模型執(zhí)行。結(jié)果顯示試驗(yàn)組與對(duì)照組之間差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義[OR=063， 95%CI（028，142）， P=026]，見圖9。

2425新生兒窒息率的比較納入的7個(gè)RCT中，具有指標(biāo)的有2個(gè)[45]，共計(jì)157例患者。

異質(zhì)性檢驗(yàn)顯示P=037，I2=0%提示研究間無(wú)異質(zhì)性，Meta分析采用固定效應(yīng)模型執(zhí)行。結(jié)果顯示試驗(yàn)組與對(duì)照組之間差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義[OR=050， 95%CI（018，143）， P=020]，見圖10。

25不良反應(yīng)的Meta分析

納入的7篇RCT中有3篇[35]述及不良反應(yīng)，其中2篇[34]均未發(fā)生不良反應(yīng)，另一篇[5]報(bào)道治療組中無(wú)明顯不良反應(yīng)，僅有1例出現(xiàn)惡心等不適，無(wú)嘔吐、腹瀉及其他嚴(yán)重不良反應(yīng)。

26敏感性分析

茵梔黃口服液降低TBA效果的Meta分析異質(zhì)性較大（I2=96%），選用隨機(jī)效應(yīng)模型時(shí)合并MD為-723 [-1088，-358]，選用固定效應(yīng)模型合并MD為-463[-523，-404]，改變效應(yīng)模型對(duì)合并結(jié)果影響不明顯。依次去除其中任何一個(gè)試驗(yàn)再重新進(jìn)行統(tǒng)計(jì)分析，結(jié)果顯示單個(gè)RCT的去除與否對(duì)合并結(jié)果影響不明顯。

3討論

妊娠期肝內(nèi)膽汁淤積癥（ICP）是一種嚴(yán)重的妊娠期并發(fā)癥，是導(dǎo)致圍產(chǎn)兒病死率升高的主要原因之一[2]。常發(fā)生于妊娠中晚期，臨床上以皮膚瘙癢和肝生化指標(biāo)異常為特征，可伴有或者不伴有黃疸。ICP除影響孕婦生活質(zhì)量外，產(chǎn)后臨床癥狀和異常肝生化指標(biāo)可恢復(fù)且預(yù)后良好。但I(xiàn)CP可導(dǎo)致產(chǎn)婦產(chǎn)后出血、急性胎兒宮內(nèi)窘迫、不明原因胎死宮內(nèi)、早產(chǎn)、羊水胎糞污染等不良結(jié)局。ICP機(jī)制尚未完全闡明，病因?qū)W研究認(rèn)為可能與家族/遺傳因素、免疫因素、雌激素/黃體激素作用、基因缺陷、環(huán)境等因素有關(guān)[10] 。雌激素可減少BSEP（膽鹽輸出泵基因）與MRP2（多藥耐藥基因）的表達(dá)，影響膽汁酸排出[11]。高血清TBA的心肌毒性可造成ICP胎兒心源性猝死[1，12]、新生兒呼吸系統(tǒng)疾病；膽鹽沉積導(dǎo)致胎盤儲(chǔ)備功能減退老化胎兒缺氧；臍血管及胎盤血管的同步收縮導(dǎo)致胎兒急性缺氧等。ICP的治療目的是緩解瘙癢癥狀，降低血清膽汁酸水平，改善肝功能，最終達(dá)到延長(zhǎng)孕周，改善妊娠結(jié)局[2]。

從中醫(yī)角度看， ICP屬于“妊娠身癢”、“妊娠黃疸”范疇[13]，其病因主要是濕、熱、肝郁，因濕熱蘊(yùn)結(jié)于肝膽、肝失疏泄所致，所以治療上應(yīng)當(dāng)以清熱利濕、疏肝利膽、止癢安胎為主[9]。茵梔黃口服液的主要成分為茵陳、梔子、黃芩苷以及金銀花提取物。主治清熱解毒、利濕退黃。茵陳為菊科植物茵陳蒿的干燥幼苗，性寒，可促進(jìn)膽汁酸分泌，增加膽酸及膽紅素排泄，清濕熱退黃疸，為治療黃疸之要藥[14]。黃芩苷為唇形科植物黃芩的干燥根，性寒，有“安胎圣藥”之稱，具有清熱燥濕，瀉火解毒，調(diào)節(jié)免疫功能，止血，安胎的功效[15]；梔子瀉火除煩，通利三焦，可顯著降低血液中膽紅素水平[16]；金銀花為忍冬干燥花蕾，解熱、抗炎、利膽保肝作用顯著[17]。

Meta分析結(jié)果表明：茵梔黃口服液輔助治療妊娠期肝內(nèi)膽汁淤積癥在改善孕婦瘙癢癥狀、降低血清總膽汁酸、總膽紅素、甘膽酸及增加新生兒體重均優(yōu)于對(duì)照組，差異具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，但在剖宮產(chǎn)率、早產(chǎn)率及新生兒窒息率方面差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義， 是否能延長(zhǎng)孕周仍待進(jìn)一步的研究闡明。現(xiàn)代藥理學(xué)研究顯示，茵梔黃口服液可能通過(guò)降低大鼠體內(nèi)的雌激素水平，改善雌激素誘導(dǎo)的妊娠期大鼠肝內(nèi)膽汁淤積狀況[18]。其對(duì)妊娠期大鼠肝內(nèi)膽汁淤積癥所導(dǎo)致的肝損傷有一定的治療作用， 使肝細(xì)胞顆粒樣變性減輕， 炎細(xì)胞浸潤(rùn)減少，促進(jìn)肝細(xì)胞再生及改善肝臟微循環(huán)， 增加膽汁酸和膽紅素排出[19]。膽汁酸升高導(dǎo)致胎盤絨毛間隙狹窄，供血供養(yǎng)不足[20]。因此茵梔黃口服液通過(guò)降低血清膽汁酸，改善胎盤環(huán)境，促進(jìn)胎兒生長(zhǎng)發(fā)育。所有研究?jī)H1篇描述了治療對(duì)象為輕度ICP患者，其他未進(jìn)行描述。茵梔黃對(duì)重度患者瘙癢癥狀、血生化指標(biāo)和妊娠結(jié)局還需更多高質(zhì)量RCT數(shù)據(jù)支持。

在不良反應(yīng)方面，納入的7篇RCT中有3篇述及不良反應(yīng)，其中2篇未發(fā)生不良反應(yīng)，1篇報(bào)道治療組中無(wú)明顯不良反應(yīng)，僅有1例出現(xiàn)惡心等不適，無(wú)嘔吐、腹瀉及其他嚴(yán)重不良反應(yīng)。一般來(lái)說(shuō)，不同的劑量和療程可能產(chǎn)生不同的療效及不良反應(yīng)。納入的7篇文獻(xiàn)療程長(zhǎng)短不一，且3篇日劑量超過(guò)說(shuō)明書常規(guī)使用劑量。由于中成藥治療學(xué)背景的特殊性，臨床常存在一些“合理的”超劑量使用[2123]，但應(yīng)在保證療效的同時(shí)密切監(jiān)測(cè)藥物的不良反應(yīng)。另外，中成藥說(shuō)明書信息的規(guī)范性有待加強(qiáng)[21]，茵梔黃口服液自上市后應(yīng)根據(jù)臨床使用反饋，及時(shí)更新和修訂說(shuō)明書信息。中華醫(yī)學(xué)會(huì)推薦 ICP 診療指南指出門診患者口服降膽酸藥物，7～10 d為1個(gè)療程，如治療有效則進(jìn)一步服藥[2]。同時(shí)應(yīng)根據(jù)疾病程度及孕周定期隨訪，重點(diǎn)監(jiān)測(cè)血總膽汁酸水平和肝功能以評(píng)價(jià)治療效果、觀察藥物不良反應(yīng)，及時(shí)調(diào)整用藥。

本系統(tǒng)評(píng)價(jià)對(duì)文獻(xiàn)納入進(jìn)行了嚴(yán)格的篩選和敏感性分析，各研究均對(duì)基線資料進(jìn)行了詳細(xì)描述，提高了研究結(jié)果的可靠性。但也存在一定的不足：納入文獻(xiàn)數(shù)量及質(zhì)量有限，無(wú)高質(zhì)量RCT。在隨機(jī)方法、分配方案的隱匿、盲法及失訪等方面存在方法學(xué)缺陷，不能排除選擇偏倚、測(cè)量偏倚、實(shí)施偏倚等多種可能。RCT中將研究對(duì)象進(jìn)行正確的隨機(jī)分組可減少選擇性偏倚[24]。而盲法是控制實(shí)施偏倚和測(cè)量偏移的重要措施之一[25]。盲法的缺失可能夸大茵梔黃口服液的治療效果。RCT實(shí)施過(guò)程中應(yīng)注意盲法設(shè)計(jì)的合理性與準(zhǔn)確性，可采用模擬劑對(duì)患者和醫(yī)生實(shí)施雙盲； 重視盲法的實(shí)施程度評(píng)估并規(guī)范完整地報(bào)告盲法實(shí)施的具體信息[26]。本研究納入的文獻(xiàn)均為已發(fā)表文獻(xiàn)，有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義的陽(yáng)性研究結(jié)果相比陰性結(jié)果更容易被發(fā)表[27]，降低了本次Meta分析的證據(jù)強(qiáng)度。今后的臨床研究應(yīng)注意在試驗(yàn)中采用正確的隨機(jī)方法，分配隱藏充分，雙盲的大樣本設(shè)計(jì)；鼓勵(lì)研究撰寫者清楚、正確、規(guī)范地報(bào)告中醫(yī)藥臨床研究設(shè)計(jì)的方法與結(jié)果，鼓勵(lì)雜志在稿約中采用中醫(yī)藥臨床隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn)規(guī)范作為標(biāo)準(zhǔn)[28]，以期更好的評(píng)價(jià)藥物的療效和安全性。

綜上所述，目前有限的證據(jù)表明茵梔黃口服液輔助治療妊娠肝內(nèi)膽汁淤積癥可以提高臨床療效，且安全性較好。但需要更多設(shè)計(jì)嚴(yán)謹(jǐn)?shù)拇髽颖尽⒏哔|(zhì)量的多中心臨床隨機(jī)對(duì)照研究來(lái)證實(shí)。

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[責(zé)任編輯曹陽(yáng)陽(yáng)]