左西孟旦治療不同病因致難治性心力衰竭的療效及安全性

陳 程 蔣漢濤 陳樹濤 馮津萍

(天津醫科大學研究生院，天津 300070)

左西孟旦治療不同病因致難治性心力衰竭的療效及安全性

陳 程 蔣漢濤1陳樹濤1馮津萍1

(天津醫科大學研究生院，天津 300070)

目的 評價左西孟旦治療不同病因致難治性心力衰竭的療效及安全性。方法 選取天津市胸科醫院CICU收治的難治性心力衰竭患者170例，根據原發疾病不同分為擴張型心肌病(DCM)組(n=40)和缺血性心肌病(ICM)組(n=130)；兩組均在心力衰竭常規治療效果不佳的基礎上加用左西孟旦注射液，綜合評價左西孟旦治療不同病因致難治性心力衰竭的療效和安全性。結果 左西孟旦可以明顯改善難治性心力衰竭患者左室舒張末期內徑(LV)、左室射血分數(LVEF)、心功能NYHA分級水平、肺動脈壓(PAP)和N末端B型鈉尿肽(NT-proBNP)水平，且對于上述指標的改善程度ICM組明顯均優于DCM組(P<0.05)；兩組患者用藥前后電解質(K+、Na+、Cl-)、腎功能〔尿素氮(BUN)、肌酐(Cr)〕、肝功能〔谷丙轉氨酶(ALT)、谷草轉氨酶(AST)〕比較差異無統計學意義(P>0.05)；兩組患者用藥后6、24、48 h心率、呼吸、血氧飽和度分別與用藥前相比，差異無統計學意義(P>0.05)；兩組患者用藥后6、24、48 h的平均動脈壓明顯低于用藥前(P<0.05)。結論 在常規治療的基礎上加用左西孟旦注射液治療難治性心力衰竭療效確切；左西孟旦注射液對ICM患者的療效優于DCM組；左西孟旦注射液不良反應少，安全性良好。

左西孟旦；難治性心力衰竭；缺血性心肌病；擴張型心肌病

難治性心力衰竭(RHF)是指心力衰竭經常規治療后，癥狀和體征仍長期持續無變化或呈進行性加重的情況〔1〕。RHF的治療效果差、病死率高，是心臟病的終末期階段。左西孟旦作為一種新型Ca2+增敏劑，在不增加心肌耗氧量的同時增強心肌收縮力，擴張外周血管和冠脈血管，抗感染、抗氧化及延緩心室重構，明顯改善患者癥狀、體征，為心力衰竭的治療帶來了新的曙光〔2，3〕。本研究通過觀察RHF患者應用左西孟旦治療后相關指標的變化，評價左西孟坦的臨床療效和安全性。

1 資料與方法

1.1 研究對象 選取天津市胸科醫院CICU收治的RHF患者170例，男128例，女42例；年齡23～85〔平均(64.00±13.57)〕歲。根據原發疾病不同分為：擴張型心肌病(DCM)組(n=40)和缺血性心肌病(ICM)組(n=130)。入選標準：①所有患者明確有左心室收縮功能不全的臨床癥狀，并且心功能Ⅲ～Ⅳ級，符合美國紐約心臟病學會(NYHA)的心力衰竭分級標準；②經過常規治療(去除誘因、休息、限鹽、利尿藥、洋地黃、血管緊張素轉換酶抑制劑等)后，患者的臨床癥狀無明顯好轉或進行性加重；③超聲證實左室射血分數(LVEF)≤40%；④已行冠脈造影檢查，明確診斷為ICM或DCM患者。排除標準：①嚴重的電解質紊亂；②嚴重的肝功能或腎功能不全；③嚴重的血液系統疾病；④嚴重的低血壓；⑤近3個月內發生過惡性心律失常事件；⑥未得到控制的甲狀腺疾病；⑦妊娠期或哺乳期的婦女；⑧自動終止治療及觀察的患者。

1.2 治療方法 所有患者均臥床休息并持續鼻導管或面罩吸氧，給予血壓、心率、心律、呼吸、血氧監護。在常規治療的基礎上加用成都圣諾生物制藥有限公司生產的左西孟旦注射液5 ml(12.5 mg)。首劑以12 μg/kg的負荷劑量靜脈注射(>10 min)，后根據患者血壓情況，將左西孟旦泵速調整在0.2～0.5 μg·kg-1·min-1，持續24 h。不耐受者，根據出現的癥狀及臨床客觀指標予以其他血管活性藥物支持或減緩泵入速度、停用。

1.3 觀察指標 ①實驗室指標：用藥前及用藥結束后48 h血清K+、血清Na+、血清Cl-、血尿素氮(BUN)、肌酐(Cr)、谷丙轉氨酶(ALT)、谷草轉氨酶(AST)、N末端B型鈉尿肽(NT-proBNP)。②超聲：用藥前及用藥結束后48 h的左室舒張末期內徑(LVEDD)、LVEF、肺動脈壓(PAP)。③觀察并記錄用藥前、用藥后6、24、48 h的血壓、心率、呼吸、血氧飽和度。④觀察患者用藥結束后48 h心功能NYHA分級改善情況。療效評價標準〔4〕：①顯著有效：心功能NYHA分級提高2級；②有效：心功能NYHA分級提高1級；③無效：心功能無好轉或好轉小于1級。總有效率=(顯著有效+有效)/總例數。⑤觀察及記錄兩組患者不良反應發生情況。

1.4 統計學方法 應用SPSS19.0軟件進行t檢驗、秩和檢驗、Mann-WhitneyU檢驗及χ2檢驗。

2 結 果

2.1 兩組患者一般臨床資料比較 DCM組與ICM組患者性別、高血壓、糖尿病、高脂血癥史、家族史、吸煙史比較，差異無統計學意義(P>0.05)；兩組年齡比較差異顯著(P<0.05)：ICM組患者年齡明顯高于DCM組(P<0.05)。見表1。

2.2 兩組患者治療效果比較 兩組患者用藥前后LVEDD、LVEF、PAP、NT-proBNP比較 用藥結束后48 h，DCM組與ICM組患者LVEDD、LVEF、PAP、NT-proBNP均較用藥前得到改善，兩組患者用藥后LVEDD、LVEF、PAP、NT-proBNP比較差異顯著(P<0.05)。ICM組患者LVEDD、LVEF、PAP、NT-proBNP用藥前后的差值明顯大于DCM組(P<0.05)，見表2。用藥結束后48 h ICM組患者心功能改善有效率為81.5%(顯著有效46例，有效60例，無效24例)，明顯高于DCM組(65.0%，顯著有效8例，有效18例，無效14例，χ2=6.031,P<0.05)。

2.3 用藥安全性比較 兩組患者用藥前用藥前后K+、Na+、Cl-、BUN、Cr、ALT、AST比較，差異無統計學意義(P>0.05)，見表3。DCM組與ICM組患者用藥后6、24、48 h心率、呼吸、血氧飽和度分別與用藥前相比，差異無統計學意義(P>0.05)，兩組患者用藥后6、24、48 h的平均動脈壓明顯低于用藥前(P<0.05)，見表4。

表1 兩組患者一般臨床資料比較〔n(%)〕

組別LVEDD(mm)LVEF(%)PAP(mmHg)NT-proBNP(pg/ml)DCM組(n=40) 用藥前69.45±6.8927.83±6.0047.25±14.942806.50(2882.00) 用藥后68.7±6.821)31.75±6.861)44.98±14.001)1408.50(1699.43)1)ICM組(n=130) 用藥前64.21±9.2432.95±6.8045.68±13.4061866.00(7315.25) 用藥后61.92±8.891)39.08±7.121)39.83±10.631)2)1929.00(2769.33)1)2)DCM組差值〔M(Q),n=40〕-1.00(2.00)3.00(5.00)-2.50(5.00)-763.26(2415.15)ICM組差值〔M(Q),n=130〕-3.00(4.00)5.50(5.25)-5.00(10.00)-3384.00(5247.88)Z值-3.78-2.29-2.55-4.64P值0.0000.0220.0110.000

與本組用藥前比較：1)P<0.05；與DCM組用藥后比較：2)P<0.05

組別n時間K+(mmol/L)Na+(mmol/L)Cl-(mmol/L)BUN(μmol/L)Cr(μmol/L)ALT(U/L)AST(U/L)DCM組40用藥前4.12±0.35139.34±3.06100.66±3.456.69±2.0291.78±21.4416.25±7.3318.88±6.08用藥后4.07±0.32138.88±2.76100.97±3.576.27±3.4289.04±25.2116.44±6.1718.17±5.48ICM組130用藥前4.20±0.37137.99±4.50100.51±5.288.42±6.98100.91±27.6217.86±6.6916.93±6.57用藥后4.13±0.41137.42±5.18101.08±5.177.27±5.51103.95±37.2917.62±6.0617.39±6.19

組別n心率(次/min)用藥前用藥后6h用藥后24h用藥后48h呼吸(次/min)用藥前用藥后6h用藥后24h用藥后48hDCM組4074.75±12.2375.43±11.7476.45±11.2675.93±11.4820.55±9.2018.70±1.7618.70±2.0018.63±1.64ICM組13075.63±8.8875.25±9.7674.93±9.2175.64±9.0318.34±1.5018.43±1.6818.45±1.8318.36±1.58組別n血氧飽和度(%)用藥前用藥后6h用藥后24h用藥后48h平均動脈壓(mmHg)用藥前用藥后6h用藥后24h用藥后48hDCM組4095.30±2.1495.43±1.9195.20±2.2195.35±2.0694.06±9.7895.16±2.381)95.15±2.471)95.17±2.421)ICM組13087.81±10.0780.84±9.2081.22±10.6682.42±11.1583.66±10.5478.69±8.261)79.34±9.681)80.35±10.021)

與本組用藥前比較：1)P<0.05

2.4 不良反應 用藥期間DCM組發生不良反應2例，主要表現為心悸，減慢左西盂旦輸注速度并控制心率后癥狀緩解。ICM組發生不良反應3例，主要表現為低血壓，減慢左西盂旦輸注速度，給予多巴胺對癥處理后血壓恢復。

3 討 論

大多數RHF是慢性心力衰竭進展的晚期臨床表現。在RHF階段，心輸出量明顯減少，常伴有神經體液因子活性的代償性增強，造成心臟的前后負荷增加，加重心力衰竭，形成惡性循環〔5〕。ICM和DCM均是導致RHF的病因。本研究基線資料示兩組年齡比較差異顯著，這與兩種疾病的發病人群有關，ICM發病人群主要集中在中老年，而DCM的發病人群主要以中青年居多。

本研究發現，在常規治療的基礎上加用左西孟旦注射液治療RHF療效確切，這與左西孟旦的作用機制密切相關。左西孟旦通過提高心肌cTnC的氨基末端與Ca2+的結合，通過穩定“肌鈣蛋白-Ca2+”復合物的構象，在不增加心肌細胞Ca2+濃度的情況下增強心肌收縮力，增加心輸出量，從而緩解患者心力衰竭癥狀〔6，7〕。同時，左西孟旦還能開放血管平滑肌和心肌細胞三磷酸腺苷敏感性鉀通道，從而擴張血管，改善冠脈血供，降低外周血管阻力，降低心臟前后負荷，發揮抗心肌缺血缺氧的作用〔8，9〕。此外，左西孟旦還能通過降低多種炎性介質及腦鈉肽等相關產物的水平，發揮抗感染、抗氧化及抗細胞凋亡的作用，改善心衰患者預后〔10〕。

本研究還發現，與DCM組比較，左西孟旦可以更好地改善ICM致RHF患者的LVEDD、LVEF、PAP、NT-proBNP及心功能NYHA分級水平。分析其可能原因：(1)發病機制不同。ICM是指由于冬眠心肌、彌漫性心肌纖維化或多灶性心肌梗死中的一種或多種組合，而出現以心力衰竭為主要特征的一組臨床綜合征〔11〕。冬眠心肌是由于慢性持續心肌缺血，導致收縮功能降低，但通過提高血流量或降低氧耗仍可能達到全部或部分修復的心肌〔12〕。左西孟旦一方面可以擴張冠狀動脈，改善心肌供血，使患者心臟中冬眠心肌的收縮功能逐漸恢復，左心室射血能力明顯提升；另一方面通過擴張外周血管，降低外周血管壓力，進而降低心臟前后負荷〔13〕。兩方面作用協同可以明顯提升ICM所致RHF患者的LVEF，改善左室舒張末期壓力，因NT-proBNP的濃度隨心室壁壓力的改變而改變，所以在上述指標改善后，患者的NT-proBNP水平得到明顯改善〔14〕。而DCM主要是指患者一側或雙側心腔擴大，同時合并心肌肥厚，收縮期伴有心肌泵血功能障礙的一種疾病類型，是非心臟冠狀動脈病變引起的心肌疾病〔15〕。DCM時肥大、變性的心肌細胞收縮儲備能力難以恢復，因此心功能的改善情況低于ICM組。②心肌細胞對Ca2+敏感性不同。DCM是心肌代謝或遺傳異常出現的心臟結構改變，此類患者心肌細胞因其自身遺傳或代謝異常，可能對Ca2+敏感性較ICM患者差，相應的正性肌力作用、指標及療效改善效果低于ICM組。

臨床用藥提示，左西孟旦具有良好的安全性，本研究亦證實了這一點。兩組患者用藥后電解質、腎功能、肝功能、心率、呼吸、血氧飽和度等指標與用藥前比較，均無明顯變化。平均動脈壓較用藥前有所下降，這與左西孟旦擴張血管的作用有關。左西孟旦的主要不良反應是頭痛和低血壓，頭痛發生率為2%～9%，低血壓發生率為5%〔9,16〕；另外，可見心動過速和心悸等癥狀。本研究中3例患者發生低血壓，2例患者發生心悸，均經處理后緩解。自2000年10月左西孟旦在瑞典上市以來，已在歐美幾十個國家上市應用十余年，其確切的療效及良好的安全性被歐洲心臟病協會(ESC)認可，并在2005年及2008年ESC指南中建議：左西孟旦用于收縮功能不全所致無嚴重血流動力學癥狀的心力衰竭患者(Ⅱa類建議，B級證據)〔17〕。

綜上，在心衰常規治療的基礎上加用左西孟旦治療難治性心力衰竭療效明顯，且不良反應發生率低，安全性良好，值得臨床推廣使用。

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〔2016-12-02修回〕

(編輯 曹夢園)

天津市衛計委攻關項目(14KG127)

1 天津胸科醫院CICU科

馮津萍(1967-)，女，碩士，碩士生導師，主要從事心力衰竭及治療方面研究。

陳 程(1990-)，女，碩士，主要從事心力衰竭及治療方面研究。

R541.6

A

1005-9202(2017)07-1632-03；

10.3969/j.issn.1005-9202.2017.07.027