有神經精神癥狀的巨幼細胞性貧血16例臨床特征

李少玲　肖成賢　董濱

【摘要】 目的 探討有神經精神癥狀的巨幼細胞性貧血（MA）患者的臨床特點。方法 回顧性分析16例合并神經精神癥狀表現的巨幼細胞性貧血患者的臨床資料， 分析貧血程度與神經精神癥狀的關系。結果 16例巨幼細胞性貧血中， 單純葉酸缺乏3例， 單純維生素B12缺乏4例， 葉酸及維生素B12均缺乏9例。因為葉酸、維生素B12的缺乏可致神經精神損害， 但貧血的程度與神經精神的損害無依賴關系， 有些神經精神癥狀重而貧血癥狀輕或無貧血。結論 合并神經精神癥狀的巨幼細胞性貧血臨床上極易誤診， 尤其對于首發神經精神癥狀的病例應考慮到巨幼細胞性貧血的可能， 做到早診斷、早治療， 減少致殘率。

【關鍵詞】 巨幼細胞性貧血 ；神經精神癥狀 ； 臨床特征

【Abstract】 Objective To explore the clinical features of megaloblastic anemia （MA） patients with neuropsychiatric symptoms. Methods Clinical data of 16 megaloblastic anemia patients with neuropsychiatric symptoms were retrospectively analyzed， and analysis was made on correlation between anemia degree and neuropsychiatric symptoms. Results Among 16 megaloblastic anemia patients， there were 3 simple lack of folic acid cases， 4 simple lack of vitamin B12 cases， 9 lack of folic acid and vitamin B12 cases. Lack of folic acid and vitamin B12 can lead to neuropsychiatric damage， but there was no dependency between anemia degree and neuropsychiatric damage. Some cases with heavy neuropsychiatric symptoms and light anemia symptoms or without anemia. Conclusion Megaloblastic anemia complicated with neuropsychiatric symptoms is easily misdiagnosed in clinic， especially for first-episode cases of europsychiatric symptoms should take megaloblastic anemia into account， and make early diagnosis and early treatment to reduce morbidity.

【Key words】 Megaloblastic anemia； Neuropsychiatric symptoms； Clinical features

巨幼細胞性貧血是因葉酸和（或）維生素B12缺乏引起的一種大細胞性貧血， 是全身病變的血液學表現， 神經精神癥狀為其非血液系統的癥狀之一[1-3]， 在臨床上極易造成誤診， 熟知二者的臨床特點對減少誤診的發生有重要意義。

1 資料與方法

1. 1 一般資料 回顧收集2000年1月～2016年1月本院確診的16例巨幼細胞性貧血患者， 按文獻[1]標準確診。其中男10例， 女6例， 年齡32～73 歲， 均伴有不同程度的神經精神癥狀， 對所有的患者進行詳細病史詢問、體格檢查。排除標準：均曾行腦CT檢查排除出血和缺血性腦血管疾病、腦腫瘤， 排除糖尿病末梢神經病變及精神科疾病。

1. 2 實驗室檢查方法 應用全自動血細胞分析儀檢測血常規， 末梢血涂片[4]， 放射免疫法監測血清葉酸、維生素B12水平， 骨髓穿刺觀察細胞形態。

1. 3 治療方法 所有的患者給予葉酸口服30 mg/d， 隔日肌內注射維生素B12 0.5 mg， 并發缺鐵性貧血的患者予口服多糖鐵0.3 g/d， 治療期間3～4 d檢測血常規。

2 結果

2. 1 臨床特點 先診斷為巨幼細胞性貧血， 0.5～2.0年內出現神經精神癥狀的患者9例；首發神經精神癥狀， 當時無貧血癥狀， 0.5～2.1年后出現貧血且確診為巨幼細胞性貧血患者7例， 其中0～0.5年內確診的 2例， 0.5～1.0年內確診的4例， 1.0～2.0年后確診的1例。神經精神癥狀表現為煩躁、易怒精神障礙2例， 記憶力減退、性格改變1例， 四肢麻木、感覺異常8例， 步態不穩、共濟失調5例。這些病例在臨床中大部分曾被誤診為精神方面及周圍神經炎或其他神經科疾病而且治療效果不佳。既往史： 9例有胃炎或胃大部切除及其他胃腸道疾病， 4例長期酗酒， 3例偏食， 1例無特殊病史。

2. 2 實驗室特征

2. 2. 1 血常規特點 血常規：紅細胞（1.31～ 3.30）×1012/L。血紅蛋白36.0～100.1 g/L（其中30.0～60.0 g/L重度貧血4例， 60.0～90.0 g/L中度貧血6例， >90.0 g/L輕度貧血4例， >100 g/L

有2例）。血小板（60.0～123.7）×109/L（其中>100×109/L的10例， <100×109/L的6例）。白細胞（2.5～9.0）×109/L（其中<4.0×109/L的7例， >4.0×109/L的9例）。全血細胞減少的6例。平均紅細胞體積（MCV）88～136 fl（其中>100 fl的12例， 88～100 fl的4例）。

2. 2. 2 末梢血涂片 均見紅細胞大小不等， 出現數量不等的大橢圓形紅細胞， 中性粒細胞腫脹， 核分葉增多。

2. 2. 3 血清葉酸及維生素B12測定結果 單純葉酸缺乏3例， 單純維生素B12缺乏4例， 葉酸及維生素B12均缺乏9例。

2. 2. 4 骨髓象 增生性貧血， 各階段均見巨幼紅細胞， 紅細胞體積大， 橢圓形， 胞漿豐富， 核染色質疏松有“老漿幼核”現象， 粒系也可見巨幼變， 有分葉核過多， 巨幼細胞胞體巨大， 分葉過多， 鐵染色降低的6例。

2. 3 療效 其中8例神經精神癥狀完全消失， 血常規及骨髓象巨幼變消失， 血常規恢復正常。6例血常規恢復正常， 臨床神經精神癥狀明顯改善。2例血常規恢復正常， 臨床癥狀（神經精神癥狀）有不同程度改善。本組病例在治療后7 d血紅蛋白開始上升， 血紅蛋白恢復正常中位時間為28 d（15～58 d），

白細胞和血小板恢復比血紅蛋白快， 中位時間為8 d（7～10 d）。病程<1年的神經精神癥狀恢復較好， 病程愈長者神經精神恢復愈差， 可能與病程長， 神經精神系統損害不可逆有關。

2. 4 神經精神癥狀與巨幼細胞性貧血的關系 貧血的程度與神經精神的損害無依賴關系， 貧血可發生在神經精神癥狀出現之前， 也可發生在其之后， 有些神經精神癥狀重而貧血癥狀輕或無貧血。

3 討論

巨幼細胞性貧血是葉酸、維生素B12缺乏的晚期表現[5-7]， 在其缺乏的早期即可影響人體的精神、神經系統。葉酸缺乏常見的表現為情感異常偶爾深感覺障礙， 可表現為情緒異常、性格改變、嗜睡、精神錯亂等；而維生素B12缺乏主要是導致神經系統異常， 病變主要累及在脊髓后索、側索及周圍神經病變， 可表現為雙下肢感覺障礙、感覺性共濟失調、痙攣性截癱及周圍神經病變和大腦損害[8-10]， 后者也可導致精神癥狀， 但巨幼細胞性貧血神經精神癥狀與貧血之間無依賴關系， 神經、精神癥狀可發生在患者有貧血表現之后， 這時通過體格檢查及血液學檢查容易確診， 但LindenBatum等[3]研究發現神經精神癥狀可以是巨幼細胞性貧血的首發癥狀或者是其唯一的癥狀， 因尚未出現或無貧血表現， 這時在臨床上極易發生誤診。有報道一組17例葉酸、維生素B12缺乏的患者出現神經精神不一定伴有貧血， 無貧血者占47.1%， 因此神經精神的損害的程度與鈷胺缺乏的程度無關， 與貧血的程度呈反相關， 即貧血越重， 神經系統損害越輕， 這可能是貧血和神經系統損害分別損害了甲基丙二酸單酰A、變位酶和蛋氨酸有關。血液學方面與神經系統的另一相關關系是平均紅細胞體積越高神經病變越嚴重， 也有報道平均紅細胞體積升高可作為維生素B12缺乏的診斷標準之一， 本組病例中血紅蛋白>90 g/L的貧血4例， >100 g/L的2例， 平均紅細胞體積增高的12例， 其特點是貧血癥狀輕但神經精神癥狀重。

正常人維生素B12需要量為1～2 μg， 攝入的維生素B12必須與胃底壁細胞分泌的內因子結合成穩定的因子-B12復合物[11， 12]。才不被腸道細菌利用而在回腸遠端吸收。巨幼細胞性貧血可由于因營養不良攝入不足（如偏食、酗酒、糖尿病控制飲食者）或需要量增加、吸收障礙、內因子缺乏（如胃炎、胃大部切除術后）及藥物等因素， 影響血液中的運鈷蛋白缺乏而導致維生素B12吸收障礙及葉酸缺乏等因素引起[13， 14]。本組病例中有胃部疾病者9例， 酗酒者4例， 偏食者3例。維生素B12是合成核蛋白所必須的輔酶， 當維生素B12缺乏時與S-腺苷蛋氨酸的缺乏從而使甲基化障礙也可導致葉酸代謝和多種氨基酸的合成障礙、核糖核酸合成障礙從而影響神經系統和造血系統。

作者認為， 在臨床上要認識到巨幼細胞性貧血具有除血液系統以外的神經、精神異常的特點， 尤其以神經、精神異常為首發表現而無貧血的患者， 常被誤診為神經科或精神科疾患， 在神經精神專科治療無效時， 尤其在病史中提供納差、長期胃病、胃大部切除術后、大量酗酒、小腸吸收不良或小腸手術、長期素食者應常規檢查血常規， 應注意紅細胞體積， 必要時做葉酸、維生素B12測定。有研究認為維生素B12缺乏第5周即可發現外周血中中性粒細胞分葉過多的現象， 這也許可作為早期發現巨幼細胞性貧血的一個重要標志[15]， 另外骨髓象中粒細胞系巨晚幼粒細胞和巨桿狀核粒細胞在發病早期即可出現， 值得廣大臨床醫師重視。巨幼細胞性貧血一般表現為大細胞性貧血， 但是在診斷中還應該注意當巨幼細胞性貧血合并缺鐵性貧血即雙向貧血時， 由于患者納差、腹瀉等癥狀， 使體內銅、鐵丟失可引起其外周血平均紅細胞體積可<100 fl， 這極易在初診時忽略而誤診， 骨髓檢查是重要依據， 可盡早進行維生素B12、葉酸檢測以及脊髓核磁共振成像（MRI）及電生理檢查爭取早診斷早治療， 這對其預后極為重要， 早診斷早治療其大腦損害或神經癥狀多數可消失， 神經精神癥狀可逆轉， 如果病情拖延愈久， 療效愈差。在葉酸、維生素B12治療的同時要進行病因治療如素食者、胃大部切除術后、酗酒者、肺結核、肝病等均可引起葉酸、維生素B12缺乏， 這些患者要從根本上病因治療， 在血象恢復正常后有的患者需定期補充葉酸和維生素B12治療。在不能確定是何種成分缺乏時不允許單用葉酸， 因雖可緩解貧血但可加重神經精神癥狀， 此種情況應合用葉酸和維生素B12。在嚴重的巨幼細胞性貧血的患者開始治療階段， 由于鉀離子進入細胞內出現血鉀下降， 應及時補充鉀鹽以免發生意外[16， 17]。

綜上所述， 合并神經精神癥狀的巨幼細胞性貧血臨床上極易誤診， 尤其對于首發神經精神癥狀的病例應考慮到巨幼細胞性貧血的可能， 做到早診斷、早治療， 減少致殘率。

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[收稿日期：2017-01-16]