磁共振動態增強掃描聯合擴散加權成像對乳腺良、惡性病變鑒別診斷價值的Meta分析

石瑞　王藝婷　王陽　張立超　張進

[摘要] 目的 采用Meta分析方法綜合評價磁共振動態增強掃描（dynamic contrast enhanced magnetic，DCE-MRI）聯合擴散加權成像（diffusion-weighted imaging，DWI）對乳腺良、惡性病變的鑒別診斷價值。 方法 計算機檢索中國學術期刊（網絡版）、萬方醫學數據服務平臺、中國生物醫學數據庫、PubMeb Central-NLM期刊全文庫、Cochrane圖書館、Ovid循證醫學數據庫、Science Direct外文數據庫等數據庫中2007年1月～2016年10月公開發表的相關文獻，按照指定納入標準篩選文獻、提取數據信息，采用Meta分析對提取的數據進行統計學分析。 結果 共納入文獻15篇，納入病灶910個，文獻具有同質性，采用固定效應模型計算出匯總敏感度、特異度分別為92%、88%，匯總ROC曲線下面積為0.96，95%CI（0.94，0.97）。 結論 DCE-MRI聯合擴散加權成像對乳腺良惡性病變的診斷具有較高的診斷價值，是一種可廣泛用于乳腺影像學檢查的精確的、非創傷性的檢查方法。

[關鍵詞] 乳腺病變；磁共振動態增強掃描；擴散加權成像；Meta分析

[中圖分類號] R455.2 [文獻標識碼] B [文章編號] 1673-9701（2017）04-0110-06

Meta analysis of differential diagnosis value of benign and malignant breast lesions by dynamic contrast enhanced magnetic combined with diffusion weighted imaging

SHI Rui1 WANG Yiting1 WANG Yang1 ZHANG Lichao1 ZHANG Jin2

1.Department of Medical Imaging， Shanxi Medical University， Taiyuan 030001， China； 2.Shanxi Medical University Second Hospital， Taiyuan 030001， China

[Abstract] Objective To comprehensively evaluate the differential diagnostic value of dynamic contrast enhanced magnetic（DCE-MRI） combined with diffusion-weighted imaging（DWI） in benign and malignant breast lesions by Meta analysis. Methods Relevant literature publically released from January 2007 to October 2016 in Chinese Academic Journals（online version）， Wanfang Medical Data Service Platform， Chinese Biomedical Database， PubMeb Central-NLM Journal， Cochrane Library， Ovid Evidence-based Medicine Database， Science Direct Foreign Language Database and other databases were searched by computer. The literature was screened according to the specified inclusion criteria， and the data information was extracted. Meta-analysis was used to statistically analyze the extracted data. Results A total of 15 articles were included， and 910 lesions were included. The literature was homogeneous， and the fixed effect model was used to calculate the overall sensitivity， specificity was 92% and 88% respectively. The area under the ROC curve was 0.96， 95%CI（0.94， 0.97）. Conclusion DCE-MRI combined with diffusion weighted imaging has a high diagnostic value in the diagnosis of benign and malignant breast lesions. It is an accurate and noninvasive method widely used in breast imaging.

[Key words] Breast lesions； Dynamic contrast enhanced magnetic（DCE-MRI）； Diffusion-weighted imaging （DWI）； Meta analysis

乳腺癌是女性最常見的惡性腫瘤和死亡原因，據統計，2012年全球約有170萬例患者及521 900例死亡患者，占女性癌癥患者的25%，占死亡病例的15%[1]。早期定性診斷乳腺病變對治療方案的制定、預后估計、遠期生存率估算有至關重要的作用。近年來，磁共振掃描被廣泛應用于乳腺病變的診斷，諸多文獻針對DWI聯合DCE-MRI對乳腺良惡性病變的診斷價值進行了研究，但研究結論不盡相同[2-5]，甚至相反[6]。本研究應用循證醫學統計學方法，匯總分析國內外關于DCE-MRI聯合DWI診斷乳腺病變的大量文獻，以綜合定量評價DCE-MRI聯合擴散加權成像鑒別乳腺病變的診斷價值。

1 資料與方法

1.1一般資料

計算機檢索中國學術期刊（網絡版）、萬方醫學數據服務平臺、中國生物醫學數據庫、PubMeb Central-NLM期刊全文庫、Science Direct外文數據庫等數據庫中2007年1月～2016年10月以來公開發表的文獻。中文檢索詞“乳腺”、“動態增強掃描”、“擴散加權成像”、“彌散加權成像”，英文檢索詞“diffusion weighted imaging”、“dynamic contrast enhanced magnetic”、“DCE-MRI”、“DWI”“diffusion magnetic resonance imaging”、“breast”“mammary”。限制研究對象為“人類”，對檢索結果進行2次篩查，除外有關綜述、專家述評信件、病例報道、社論等文獻類型。

1.2 納入標準

根據Cochrane協作網篩選與診斷試驗方法組中關于診斷試驗性研究的納入標準進行[7]，具體納入標準制定如下：（1）研究對象為人類；（2）中、英文文獻；（3）研究病灶數≥30；（4）運用DCE-MRI聯合擴散加權成像研究乳腺良、惡性病變的前瞻性、回顧性文獻；全部病灶均有術后或穿刺活檢病理結果；（5）研究報道提供了良、惡性病灶的數目、ADC平均值及標準差、能夠直接或間接得到該研究的真陽性值（true positive values，TPV）、假陽性值（false positive values，FPV）、真陰性值（true negative values，TNV）、假陰性值（false negative values，FNV）、敏感度（sensitivity，Se）、特異度（specificity，Sp）、診斷準確度（accuracy rate，AC）、陽性預測值（positive predictive value，PPV）、陰性預測值（negative predictive value，NPV）、陽性似然比（positive likelihood ratio，PLR）、陰性似然比（negative likelihood ratio，NLR）；（6）包括期刊全文和學位論文。

1.3文獻內容提取

由2名研究者獨立進行文獻質量評價并提取數據資料，如遇分歧兩者協商解決。提取內容包括：第一作者、發表時間、患者數、病灶總數、良、惡性病灶數目、患者年齡范圍、平均或中位年齡、研究類型；TPV、FPV、TNV、FNV、Se、Sp、AC、PPV、NPV、PLR、NLR等表格信息。

1.4 統計學分析

采用Stata 12.0軟件對所采集的數據進行匯總分析。

1.4.1 異質性檢驗 采用Q檢驗，Q服從自由度為k-1的分布，Q值越大，其對應P值越小。假設H0∶n個研究結果來自同一整體，若P>0.05，則不拒絕H0，說明各研究之間無異質性，合并效應量時應采用固定效應模型；若P≤0.05，則拒絕H0，說明各研究之間存在異質性，合并效應量時采用隨機效應模型。

1.4.2 Meta分析 按照異質性檢驗所得效應模型，采用Logit變換對各個研究的敏感度和特異度進行變換，再依權重大小進行匯總，最后進行反Logit變換得出加權匯總敏感度和特異度及相應的95%可信區間，并繪制森林圖。

1.4.3 建立匯總受試者工作特征曲線（summary receiver operating characteristic curve，SROC曲線） 繪制SROC曲線，并由軟件自動計算出曲線下面積（area under curve，AUC），曲線越接近坐標軸左上角，AUC則越接近1，表明該檢查的診斷價值越高。

1.4.4 發表偏倚 對合并效應量采用Deeks線性回歸分析法進行發表偏倚識別，若P>0.5，則提示不存在發表偏倚。

2 結果

2.1 文獻檢索結果

初步納入文獻172篇，排除不符合納入標準、不能獲得全文、無法獲得統計數據的文獻，共157篇，最終納入文獻15篇。

2.2 數據提取

研究病灶共計910個，經病理確診惡性病灶468個，良性病灶442個，DCE-MRI聯合DWI診斷乳腺病變良惡性的敏感性范圍80%～100%[8，9]，特異性范圍 66.7%～94.7%[10，11]。納入文獻的信息提取見表1、2。

2.3數據分析

2.3.1 異質性檢驗 Q=15.72，自由度為14，P>0.05，接受同質性假設，故采用固定效應模型進行加權定量合并，森林圖見圖1。

2.3.2 Meta分析 匯總加權敏感度、特異度、陽性似然比、陰性似然比、診斷比值比及95%CI分別為0.92（0.89，0.95）、0.88（0.82，0.92）、7.76（5.45，11.06）、0.09（0.06，0.13）、88.89（50.20，157.95），見表3。Fagans 圖示（圖2）DCE-MRI聯合DWI判斷陽性時，惡性概率增加至77%；DCE-MRI聯合DWI判斷陰性時，惡性概率降低至4%。

2.3.3 建立SROC曲線匯總 ROC曲線下面積0.96，95%CI（0.94，0.97）（圖3）。

2.3.4 發表偏倚 對合并效應量采用Deeks線性回歸分析法（P>0.5）進行發表偏倚識別，未顯示發表偏倚。

3 討論

近年來，Meta分析被越來越廣泛的應用于醫學領域，是許多系統評價方法的核心[23]。Meta分析可將數個獨立的、同類型的研究結果進行匯總分析，充分擴大了樣本量，并得到定量合并結果，提高了初步試驗結論的強度和可信度，降低了大規模臨床試驗的成本，對于疾病的診斷、治療、危險度評價、干預設施、預防決策以及衛生決策等方面起著重要作用[24]。

磁共振檢查是乳腺影像學檢查的重要方法，乳腺MRI檢查應有以下十項適用證：治療前、高危婦女篩查、新輔助化療療效評價、乳頭溢液、乳腺增生或接受過乳腺植入物的患者、原位癌、乳腺癌復發、炎性乳腺癌、傳統X線或超聲檢查認為有可疑病灶的患者、男性乳腺[25，26]。DCE-MRI是不同乳腺MRI檢查的基礎，可同時提供形態學和功能學方面的雙重信息，其診斷乳腺癌具有較高的敏感性[8，10]，但由于乳腺良、惡性組織及正常組織的相互重疊，其診斷特異性較低[27]，為了克服特異性較低的限制，很多研究人員將其他功能MR成像技術聯合應用于乳腺MRI檢查，例如擴散加權成像。

本文采用Meta分析方法對DCE-MRI聯合DWI診斷乳腺良惡性病變的敏感度、特異度進行系統評價，得到匯總敏感度、特異度及95%CI分別為0.92（0.89，0.95）、0.88（0.82，0.92），SROC-AUC為 0.96，與Li Zhang等[28]學者的研究結果（AUC-SROC為0.94）相近，說明DCE-MRI聯合DWI對乳腺良、惡性病變具有較高的診斷價值，是一種可廣泛用于乳腺影像學檢查的精確的、非創傷性的檢查方法。

DWI的成像原理是利用細胞外液中水分子的擴散運動獲取圖像，可敏感的反映病理及生理狀態下組織和細胞微環境中水分子的變化[29]。由DWI圖像得出的ADC圖及表觀彌散系數ADC值可定量反映局部組織變化及腫瘤進展情況，ADC值與腫瘤細胞之間存在直接關系[30]。據報道，DWI具有較高的敏感度和特異度，Cennet Sahin等[31]將1.03×103 mm2/s作為乳腺良惡性病灶的ADC閾值，特異度及陰性預測值較高均為100%，敏感性為88.5%；陳欣等將[32]1.2×103 mm2/s作為ADC閾值，經Meta分析得出DWI診斷乳腺良惡性病變的匯總敏感度和特異度分別為86%和80%；另一匯總964乳腺病灶的Meta分析也得出了相似的結論，匯總敏感度和特異度分別為84%、79%[33]；ADC值可提高乳腺各種類型和大小可疑病灶的陽性預測值[34]，DWI診斷乳腺病變較DCE-MRI有較低的陰性預測值，因此不可取代DCE-MRI，但DCE-MRI聯合DWI可顯著提高診斷BI-RADS 3級和4級病灶的特異性[35]。基于乳腺良、惡性病變之間ADC值和血流動力學均存在明顯差異[19]，及DCE-MRI可提供正常與異常組織間微循環的差異，將DCE-MRI和DWI聯合應用。優勢互補，以提高乳腺良、惡性病變的診斷能力，本研究分析結果也表明，DCE-MRI聯合DWI匯總ROC曲線下面積為0.96，匯總診斷比值比為88.89（大于1），匯總陽性似然比為7.76，說明DCE-MRI聯合DWI正確診斷乳腺病灶為惡性的可能性是錯誤診斷為惡性的7.76倍，匯總陰性似然比分別為0.09，說明DCE-MRI聯合DWI錯誤診斷乳腺病灶為良性的可能性是正確診斷為良性的0.09倍，提示DCE-MRI聯合DWI對乳腺良、惡性病變有較高的鑒別診斷能力，兩者聯合可以提高診斷的準確性。

本研究利用系統評價的方法，擴大了研究的病例來源，增加了樣本量，提高了研究的可信度，但也存在較多的局限，如本研究并未對各研究的良惡性病灶ADC值及診斷閾值進行匯總分析，是由于各研究選取的b值高低差異較大，致使個研究ADC閾值相對較高或較低，相對較高的閾值可在乳腺癌篩查過程中盡可能減少漏診，相對較低的閾值可減少假陽性值[22]，對此筆者希望今后可有相對較統一的標準以便進一步分析研究。

[參考文獻]

[1] Lindsey ATorre，Freddie Bray，Rebecca L Siegel，et al. Global Cancer Statistics，2012[J]. Ca Cancer J Clin，2015， 65（2）：87-108.

[2] Sibel Kul，Aysegul Cansu，Etem Alhan，et al. Contribution of diffusionweighted imaging to dynamic contrast-enhanced MRI in the characterization of breast tumors[J].AJR，2011，196：210-217.

[3] Qinghua Min，Kangwei Shao，Lulan Zhai，et al. Differential diagnosis of benign and malignant breast masses using diffusion-weighted magnetic resonance imaging[J]. World Journal of Surgical Oncology，2015，13：32-38.

[4] Sebnem Orguc，Isil Basara，Teoman Coskun. Diffusion-weighted MR imaging of the breast：Comparison of apparent diffusion coefficient values of normal breast tissue with benign and malignant breast lesion[J]. Singapore Med J，2012，53（11）：737-743.

[5] Guangwei Jin，Ningyu An，Michael A Jacobs，et al. The Role of Parallel Diffusion-Weighted Imaging and Apparent Diffusion Coefficient（ADC）Map Values for Evaluating Breast Lesions：Preliminary Results[J]. Acad Radiol，2010，17（4）：456-463.

[6] Roberta Fusco，Mario Sansone，SalvatoreFilice，et al. Integration of DCE-MRI and DW-MRI Quantitative Parameters for Breast Lesion Classification[J]. BioMed Research International，2015，（5）：237863.

[7] The Cochrane methods group on systematic review of screening and diagnostic tests：Recommended methods.[2006-0447].http：//www.Cocrane.Org/docs/sadtdocL Htrm.

[8] Katja Pinker，Pascal Baltzer，Wolfgang Bogner，et al. Multiparametric Mr imaging with high-resolution Dynamic contrast-enhanced and Diffusion-weighted imaging at 7T improves the assessment of Breast Tumors：A Feasibility Study[J]. Radiology，2015，276（2）：360-370.

[9] 魚汀，李國華. 聯合應用磁共振動態增強及彌散加權成像對乳腺癌的診斷價值[J]. 現代醫用影像學，2015，24（1）：38-43.

[10] 劉偉，葉春濤，林光武，等. 磁共振功能成像不同聯合方法診斷乳腺良惡性病變的價值[J]. 臨床放射學雜志，2013 ，32 （1）：56-60.

[11] MAHE Bakry，AA Sultan，NAE El-Tokhy，et al. Role of diffusion weighted imaging and dynamic contrast enhanced magnetic resonance imaging in breast tumors[J]. The Egyptian Journal of Radiology and Nuclear Medicine，2015，46（3）：791-804.

[12] 彭保成，李振玉，劉斌，等. DWI及MRI動態增強技術在乳腺良惡性病變診斷中的應用[J]. 世界臨床醫學，201 5，9（8）：21-22.

[13] 王增獻，劉紅宇，婁欣欣，等. MR DWI聯合動態增強時間.信號強度曲線對乳腺良惡性病變的診斷價值[J]. 現代實用醫學，2014，26（1）：87-88.

[14] 姚艷琴. MR動態增強掃描聯合彌散加權成像對乳腺良惡性病變的診斷評價[J]. 中國衛生標準管理，2015， 33：150-151.

[15] 羅志程，鄧新源，梁菊香. 乳腺 MR 動態增強掃描聯合擴散加權成像的臨床應用評價[J]. 當代醫學，2014，20（16）：82-83.

[16] 黨勇. 乳腺癌性病變診斷中DW-MRI聯合3. 0T DCE-MRI的臨床研究[J]. 臨床和實驗醫學雜志，2016， 15（20）：2040-2043.

[17] 魯文力，歐陽祖彬，呂富榮，等. 探討3.0TMRI動態增強聯合擴散加權成像對乳腺疾病的診斷價值[J]. 重慶醫科大學學報，2014，39（10）：1484-1489.

[18] 孟淑萍，王霈，平學軍，等. MR擴散加權成像結合動態增強掃描在乳腺良惡性病變診斷中的應用[J]. 寧夏醫學雜志，2014，36（12）：1108-1110.

[19] 王冬女，郭世偉，樊樹峰，等. 磁共振動態增強、擴散加權成像聯合應用對乳腺病變的診斷價值[J]. 醫學影像學雜志 2009，19（12）：1564-1568.

[20] 胡慧娟，劉進康，廖美炎，等. 乳腺MRI常規成像、動態增強成像、擴散加權成像對良惡性病變的診斷評價[J].武漢大學學報（醫學版），2010，31（5）：644-647.

[21] Lifang Si，Renyou Zhai，Xiaojuan Liu，et al. MRI in the differential diagnosis of primary architectural distortion detected by mammography[J]. Diagn Interv Radiol，2016， 22：141-150.

[22] Reem Hassan Bassiouny，Tarek Youssef，Olaa Hassan. Diagnostic performance of breast MRI with and without the addition of quantitative diffusion weighted imaging[J]. The Egyptian Journal of Radiology and Nuclear Medicine，2012，43：311-323.

[23] JE Mckenzie，EM Beller，AB Forbes. Introduction to systematic reviews and meta-analysis[J]. Respirology，2016， 21（4）：626-637.

[24] 楊軍樂，郭佑民，徐敏，等. MR擴散加權成像診斷腦梗死的Meta分析[J]. 中華放射學雜志，2008，42（6）：609-613.

[25] Sardanelli F，Boetes C，Borisch B，et al. Magnetic resonance imaging of the breast：Recommendations from the EUSOMA working group[J]. Eur J Cancer，2010，46（8）：1296-1316.

[26] Ritse M Mann，Corinne Balleyguier，Pascal A Baltzer，et al. Breast MRI：EUSOBI recommendations for women's information[J]. Eur Radiol，2015，25：3669-3678.

[27] Mary C Mahoney，Constantine Gatsonis，Lucy Hanna，et al.Positive Predictive Value of BI-RADS MR Imaging[J]. Radiology，2012，264（1）：51-58.

[28] Li Zhang，Min Tang，Zhiqian Min，et al. Accuracy of combined dynamic contrast-enhanced magnetic resonance imaging and diffusion-weighted imaging for breast cancer detection：A meta-analysis[J]. Acta Radiologica，2016，57（6）：651-660.

[29] Le Bihan D，Breton E，Lallemand D，et al. MR imaging of intravoxel incoherent motions：Application to diffusion and perfusion in neurologic disorders[J]. Radiology，1986， 161：401-407.

[30] Hongmin Cai，Yanxia Peng，Caiwen Qu，et al. Diagnosis of Breast Masses from Dynamic Contrast Enhanced and Diffusion-Weighted MR：A Machine Learning Approach[J].PloS One，2014，9（1）：e87387.

[31] Cennet Sahin，Erkin Ar？覦bal. The role of apparent diffusion coefficient values in the differential diagnosis of breast lesions in diffusion-weighted MRI[J]. Diagn Interv Radiol，2013，19：457-462.

[32] 陳欣，張毅力，張秋娟，等. MR擴散加權成像對乳腺病變良惡性鑒別的 Meta分析報告[J]. 中華放射學雜志，2008，42（6）：582-585.

[33] Xin Chen，Wen-ling Li，Yi-li Zhang，et al. Meta-analysis of quantitative diffusion-weighted MR imaging in the differential diagnosis of breast lesions[J]. BMC Cancer，2010，10：693.

[34] SC Partridge，WB DeMartini，BF Kurland，et al. Quantitative diffusion-weighted imaging as anadjunct to conventional breast MRI for improved positive predictive value[J]. American Journal of Roentgenology，2009，193（6）：1716-1722.

[35] Hildebrand Dijkstra，Monique D Dorrius，Mirjam Wielema，et al. Quantitative DWI Implemented After DCE-MRI Yields Increased Specificity for BI-RADS 3 and 4 Breast Lesions[J]. Journal of Magnetic Resonance Imaging，2016，44（6）：1642-1649.

（收稿日期：2016-11-09）