痹祺膠囊對不同證型膝骨關(guān)節(jié)炎患者血清脂聯(lián)素與軟骨寡聚基質(zhì)蛋白的影響

李 芳 姚建華 任秀英 閆永龍 鄭桂敏

(河北省人民醫(yī)院風(fēng)濕免疫科，河北 石家莊 050051)

痹祺膠囊對不同證型膝骨關(guān)節(jié)炎患者血清脂聯(lián)素與軟骨寡聚基質(zhì)蛋白的影響

李 芳 姚建華1任秀英 閆永龍 鄭桂敏

(河北省人民醫(yī)院風(fēng)濕免疫科，河北 石家莊 050051)

目的 探討痹祺膠囊對不同證型膝骨關(guān)節(jié)炎(KOA)患者血清脂聯(lián)素與軟骨寡聚基質(zhì)蛋白(COMP)的影響。方法 130例KOA患者，依據(jù)中醫(yī)診斷標(biāo)準(zhǔn)分閼血阻滯證(45例)、寒濕阻滯證(42例)、肝腎虧虛證(43例)。三種證型KOA患者均給予口服痹祺膠囊治療，治療4 w后，評估臨床療效，并檢測治療前后不同證型患者血清中脂聯(lián)素、COMP表達(dá)的變化情況。結(jié)果 三組總有效率比較差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(χ2=7.88，P<0.05)。治療前，三組血清脂聯(lián)素、COMP濃度比較無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)；治療后均較治療前降低(P<0.05)，尤以瘀血阻滯證患者變化更為顯著；三組治療后血清脂聯(lián)素、COMP濃度比較有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)。結(jié)論 痹祺膠囊對KOA患者的治療有效，其作用機(jī)制可通過提高血清脂聯(lián)素含量、降低血清COMP實(shí)現(xiàn)，但對不同中醫(yī)證型KOA患者的療效存在差異，以瘀血阻滯證者最為適宜。

痹祺膠囊；膝骨性關(guān)節(jié)炎；中醫(yī)辨證分型；脂聯(lián)素

目前，臨床上對膝骨關(guān)節(jié)炎(KOA)的西藥治療以非甾體類藥為主，療效確切。近年來，大量研究證實(shí)，中醫(yī)治療對KOA的療效也較好，以黨參、丹參、川芎、三七、馬錢子等為主要配方的中成藥痹祺膠囊在其臨床治療中具有獨(dú)特的優(yōu)點(diǎn)，具有活血止痛、祛風(fēng)除濕、益氣養(yǎng)血的功效〔1,2〕。但臨床上關(guān)于痹祺膠囊對該病分型論治的研究報(bào)道尚較少，本研究對不同中醫(yī)辨證分型KOA患者采取痹祺膠囊治療，擬分析對不同證型患者的療效差異及血清脂聯(lián)素、軟骨寡聚基質(zhì)蛋白(COMP)的影響。

1 資料與方法

1.1 一般資料 選取2013年1月至2014年1月河北省人民醫(yī)院收治的130例KOA患者，根據(jù)中醫(yī)診斷標(biāo)準(zhǔn)分為瘀血阻滯證、寒濕阻滯證、肝腎虧虛證3型。瘀血阻滯證組45例，男20例，女25例，年齡66～80〔平均(72.7±3.7)〕歲；寒濕阻滯證組42例，男18例，女24例，年齡67～81〔(73.1±3.5)〕歲；肝腎虧虛證組43例，男19例，女24例，年齡65～79〔(72.2±3.8)〕歲。三組性別、年齡等方面無明顯差異(P>0.05)，具有可比性。

1.1.1 納入標(biāo)準(zhǔn) (1)老年人(65歲以上者)。(2)所有患者均符合美國風(fēng)濕病學(xué)會〔3〕制定的KOA的西醫(yī)診斷標(biāo)準(zhǔn)：①1個(gè)月內(nèi)膝關(guān)節(jié)反復(fù)疼痛；②X線片顯示，骨贅在受累關(guān)節(jié)邊緣形成；③實(shí)驗(yàn)室檢查結(jié)果符合骨性關(guān)節(jié)炎(OA)；④晨僵時(shí)間不超過30 min；⑤年齡45歲以上；⑥關(guān)節(jié)活動(dòng)時(shí)出現(xiàn)摩擦音。同時(shí)滿足①、②或符合①、③、④、⑥或①、④、⑤、⑥的條件下，即可診斷為KOA。(3)所有病例均符合《中西醫(yī)結(jié)合骨傷科學(xué)》〔4〕中的中醫(yī)診斷標(biāo)準(zhǔn)及辯證分型標(biāo)準(zhǔn)，KOA可分為3種證型：①瘀血阻滯證：關(guān)節(jié)刺痛感明顯，關(guān)節(jié)畸形且活動(dòng)欠靈活，面色暗沉，脈沉細(xì)不定。②寒濕阻滯證：肢體明顯重著感，關(guān)節(jié)酸痛，患處腫脹活動(dòng)欠佳，畏風(fēng)寒，得熱減，舌淡苔白，脈緊或細(xì)。③肝腎虧虛證：關(guān)節(jié)隱隱作痛，腰膝酸軟無力，活動(dòng)不便，俯仰或轉(zhuǎn)側(cè)不靈，舌紅少苔，脈沉細(xì)緩。(4)近期未服用止痛藥物治療。(5)患者知情并愿意接受研究。

1.1.2 排除標(biāo)準(zhǔn) (1)年齡在65歲以下者；(2)妊娠期或哺乳期婦女，排除對藥物過敏的患者；(3)類風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎、銀屑病關(guān)節(jié)炎、痛風(fēng)等其他類型關(guān)節(jié)炎患者及伴有化膿性、結(jié)核性的關(guān)節(jié)炎患者；(4)伴有心、肝、腎、造血系統(tǒng)、內(nèi)分泌系統(tǒng)等嚴(yán)重原發(fā)性疾病的患者；(5)伴有精神疾病史者。

1.2 方法

1.2.1 治療方法 三組均給予口服痹祺膠囊治療(天津達(dá)仁堂京萬紅藥業(yè)有限公司，批號：20081020)，該中成藥由地龍、黨參、馬錢子、茯苓、川芎、牛膝、白術(shù)、甘草、丹參、三七等中藥制成，口服3次/d，3～4粒/d，口服4 w后觀察，即1個(gè)療程。

1.2.2 標(biāo)本采集 于清晨空腹?fàn)顟B(tài)下，采集5 ml靜脈血，3 000 r/min離心15 min后取上清液，注入EP管中后放于-80℃冰箱中保存、待測。

1.2.3 血清中脂聯(lián)素和COPM含量檢測 采用酶聯(lián)免疫吸附法(ELISA)進(jìn)行測定，具體實(shí)驗(yàn)步驟嚴(yán)格按照試劑盒說明書進(jìn)行。試劑盒購自上海研吉生物科技有限公司。

1.3 療效評價(jià)標(biāo)準(zhǔn)〔5〕依據(jù)《中藥新藥臨床研究指導(dǎo)原則》制定的標(biāo)準(zhǔn)對KOA患者的癥狀、體征及功能活動(dòng)進(jìn)行評分。療效評價(jià)標(biāo)準(zhǔn)：治愈患者的癥狀、體征完全消失，功能活動(dòng)基本恢復(fù)正常，且總評分較治療前顯著降低(減少≥95%)；顯效:癥狀及體征基本消失，功能活動(dòng)受限不明顯，且總評分較治療前明顯降低(減少70%～95%)；有效:癥狀及體征有所好轉(zhuǎn)，功能活動(dòng)受限較輕，且總評分較治療前有所降低(減少30%～69%)；無效:癥狀及體征未好轉(zhuǎn)，且總評分較治療前稍降低(減少<30%)。總有效=治愈+顯效+有效。

1.4 統(tǒng)計(jì)學(xué)方法 采用SPSS13.0軟件行t檢驗(yàn)、單因素方差分析和χ2檢驗(yàn)。

2 結(jié) 果

2.1 三組療效比較 治療后，瘀血阻滯證組總有效率最高(95.6%，其中治愈14例，顯效18例，有效11例，無效2例)，寒濕阻滯證組次之(85.7%，其中治愈11例，顯效15例，有效10例，無效6例)，肝腎虧虛證組最低(74.4%，其中治愈10例，顯效14例，有效8例，無效11例)，三組比較差異具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)。

2.2 三組治療前后血清脂聯(lián)素、COMP水平比較 三組治療前血清脂聯(lián)素、COMP水平比較無差異(P>0.05)；治療后三組均明顯降低(P<0.05)，且以瘀血阻滯證組變化幅度最大；瘀血阻滯證組血清脂聯(lián)素、COMP水平最低，其次為寒濕阻滯證、肝腎虧虛證組，三組比較差異顯著(P<0.05)，見表1。

表1 三組治療前后血清脂聯(lián)素、COMP水平比較

3 討 論

OA是中老年人中常見的一種退行性骨關(guān)節(jié)病，其病變特征以關(guān)節(jié)軟骨變性、破壞及骨質(zhì)增生為主，常累及膝、髖關(guān)節(jié)。OA在中醫(yī)學(xué)中屬于“骨痹”范疇，認(rèn)為OA是骨關(guān)節(jié)的提前老化〔6〕。從中醫(yī)角度看，風(fēng)、濕、寒三邪關(guān)閉經(jīng)絡(luò)、氣血不足、肝腎虧虛、筋脈痹阻、復(fù)感風(fēng)寒濕邪、經(jīng)絡(luò)氣血阻不暢是導(dǎo)致KOA發(fā)病的關(guān)鍵病因。由于脈絡(luò)不通可導(dǎo)致患者關(guān)節(jié)出現(xiàn)明顯疼痛，因此，對其治療應(yīng)以緩解疼痛、改善關(guān)節(jié)功能、重建受損骨組織為主要目的〔7〕。在KOA的治療中，中醫(yī)具有一定的優(yōu)勢，中醫(yī)認(rèn)為對KOA患者的治療應(yīng)以益氣活血、祛風(fēng)散寒除濕、補(bǔ)益肝腎為宜，這有利于骨內(nèi)微循環(huán)的改善、骨內(nèi)壓的降低、炎癥吸收、癥狀緩解或消除等。痹祺膠囊是在傳統(tǒng)用藥理念與現(xiàn)代制藥技術(shù)的結(jié)合下而制成的一種純中藥制劑，其組方包括黨參、茯苓、馬錢子、白術(shù)、地龍、牛膝、三七、丹參、甘草、川芎等藥材，諸藥配伍可起到溫經(jīng)通絡(luò)、益氣養(yǎng)血、活血止痛、祛風(fēng)除濕、補(bǔ)腎壯骨的功效，對具有關(guān)節(jié)腫大疼痛、氣血不足、肢體僵硬、風(fēng)濕瘀阻等癥候的KOA十分有效〔8〕。本研究結(jié)果說明痹祺膠囊更適合于瘀血阻滯證KOA患者的治療，這與相關(guān)文獻(xiàn)〔9〕報(bào)道一致。可能與痹祺膠囊以溫經(jīng)通絡(luò)、活血止痛功效為主有關(guān)。

KOA的病因較為復(fù)雜，目前臨床上尚未完全明確其病因。肥胖引起的膝關(guān)節(jié)負(fù)荷增加可導(dǎo)致KOA的產(chǎn)生，這與脂肪因子的產(chǎn)生有關(guān)〔10〕。既往對脂肪因子的研究主要集中在參與胰島素抵抗的發(fā)病機(jī)制及炎癥因子作用等方面，但近年來的研究發(fā)現(xiàn)，其還參與KOA的病理過程〔10〕。脂聯(lián)素作為一種較為常見的脂肪因子，在KOA的炎癥反應(yīng)中起著十分重要的作用。文獻(xiàn)報(bào)道，體內(nèi)脂聯(lián)素水平與KOA發(fā)生及其嚴(yán)重程度密切相關(guān)，這是由于脂聯(lián)素能參與軟骨基質(zhì)的代謝，從而調(diào)節(jié)炎癥過程〔11〕。在骨代謝方面，脂聯(lián)素具有兩方面的作用，一是誘導(dǎo)人成骨細(xì)胞的增殖及分化，通過AdipoR1/JNK、AdipoR1/p38信號途徑完成；二是誘導(dǎo)人破骨細(xì)胞的分化，通過AdipoR1/p38 MAPK信號途徑完成。目前，臨床上對脂聯(lián)素影響KOA產(chǎn)生的報(bào)道不一，尚存在一定的爭議。結(jié)果提示痹祺膠囊能有效降低KOA患者血清脂聯(lián)素水平，且對瘀血阻滯證效果最佳。可以推測痹祺膠囊通過降低脂聯(lián)素水平而使其調(diào)控的人成骨能力(骨贅形成)和破骨能力(軟骨碎裂、軟骨下骨破壞)降低，從而減輕炎癥反應(yīng)、緩解關(guān)節(jié)疼痛、改善關(guān)節(jié)功能。

COMP是一種非膠原糖蛋白物質(zhì)，存在于關(guān)節(jié)軟骨細(xì)胞外基質(zhì)中，與軟骨代謝密切相關(guān)。研究證實(shí)，COMP可由滑膜細(xì)胞與成軟骨細(xì)胞分泌，通過測定血清或滑液中COMP水平可觀察關(guān)節(jié)軟骨的退變情況〔12〕。研究發(fā)現(xiàn)，在KOA的早期階段，血清COMP水平出現(xiàn)明顯上調(diào)；在KOA進(jìn)展期，血清COMP高水平表達(dá)，因此可將其作為軟骨代謝變化較為靈敏的標(biāo)志物，用于關(guān)節(jié)損害的預(yù)測〔13〕。本研究結(jié)果說明痹祺膠囊對瘀血阻滯證患者血清COMP的降低效果最好。可推測出痹祺膠囊通過降低血清COMP水平而調(diào)節(jié)軟骨代謝，從而減輕關(guān)節(jié)軟骨的退行性變。

1 牟明威.痹祺膠囊治療膝骨關(guān)節(jié)炎臨床觀察〔J〕.中華中醫(yī)藥雜志,2013;13(4):1151-2.

2 張志勇,解光越,孫曉威,等.痹祺膠囊治療膝骨性關(guān)節(jié)炎的臨床療效研究〔J〕.中華中醫(yī)藥雜志,2013;21(8):2467-9.

3 Baert IAC,Jonkers I,Staes F,etal.Gait characteristics and lower limb muscle strength in women with early and established knee osteoarthritis〔J〕.Clin Biomech,2013;28(1):40-7.

4 蔣怡燁.獨(dú)活寄生湯治療肝腎虧虛證膝骨關(guān)節(jié)炎的療效觀察〔D〕.南京：南京中醫(yī)藥大學(xué),2014.

5 李飛朋.腰腿痛寧膠囊治療膝骨性關(guān)節(jié)炎的臨床研究〔D〕.長春：長春中醫(yī)藥大學(xué),2014.

6 劉 維,薛 斌.痹祺膠囊治療膝骨關(guān)節(jié)炎臨床觀察〔J〕.遼寧中醫(yī)雜志,2011;18(7):1254-5.

7 李 芳,姚建華,鄭桂敏,等.痹祺膠囊對骨關(guān)節(jié)炎患者血清IL-1、MMP-3和TIMP-1表達(dá)的影響〔J〕.中華中醫(yī)藥雜志,2016;10(1):300-2.

8 黎 立.痹祺膠囊治療膝關(guān)節(jié)骨性關(guān)節(jié)炎的臨床療效觀察〔J〕.中華中醫(yī)藥雜志,2009;22(4):492-3.

9 Brandon SCE,Miller RH,Thelen DG,etal.Selective lateral muscle activation in moderate medial knee osteoarthritis subjects does not unload medial knee condyle〔J〕.J Biomech,2014;47(6):1409-15.

10 Oatis CA,Wolff EF,Lockard MA,etal.Correlations among measures of knee stiffness,gait performance and complaints in individuals with knee osteoarthritis〔J〕.Clin Biomech,2013;28(3):306-11.

11 左 偉.脂聯(lián)素在骨關(guān)節(jié)炎發(fā)病中作用的研究進(jìn)展〔J〕.中國骨與關(guān)節(jié)外科,2013;6(1):83-6.

12 陳樹清,韋炳華,周厚明,等.獨(dú)活寄生湯配合玻璃酸鈉對膝骨關(guān)節(jié)炎患者血清及關(guān)節(jié)滑液脂聯(lián)素變化的影響〔J〕.中國中醫(yī)藥科技,2011;18(5):375-6.

13 駱家偉,方 斌.透明質(zhì)酸對膝骨關(guān)節(jié)炎患者關(guān)節(jié)液中脂聯(lián)素和瘦素水平的影響〔J〕.中華關(guān)節(jié)外科雜志(電子版),2015;11(1):55-9.

〔2016-12-23修回〕

(編輯 李相軍/滕欣航)

河北省中醫(yī)藥管理局科研計(jì)劃項(xiàng)目(No.2015136)

姚建華(1973-)，男，副主任醫(yī)師，副教授，主要從事老年內(nèi)科疾病研究。

李 芳(1973-)，女，碩士，副主任醫(yī)師，副教授，主要從事風(fēng)濕免疫研究。

R684.3

A

1005-9202(2017)08-2016-03；

10.3969/j.issn.1005-9202.2017.08.087

1 河北醫(yī)科大學(xué)第二醫(yī)院老年病科