內消連翹丸治療原發干燥綜合征的臨床研究

陳愛萍 張秦

摘要 目的：觀察內消連翹丸治療原發干燥綜合征的臨床療效。方法：采用隨機、單盲對照法，將原發干燥綜合征患者60例，隨機分為2組，觀察組30例，應用內消連翹丸治療；對照組30例，應用硫酸羥氯喹治療，共治療6個月。分別在治療前、治療后4周、12周、24周對患者進行10 cm視覺模擬量表測定口干、眼干癥狀，檢測患者C反應蛋白（CRP）、紅細胞沉降率（ESR）、免疫球蛋白（IgG、IgA、IgM），唾液流率、Schirmer試驗及淚膜破碎時間等指標。結果：臨床總有效率觀察組優于對照組（P<0.05）。治療早期（4周）口干癥狀改善觀察組優于對照組（P<0.05），長期應用口干眼干癥狀的改善在2組患者間比較，差異無統計學意義（P>0.05）。觀察組降低免疫球蛋白G指標優于對照組（P<0.05），觀察組未發現明顯不良反應。結論：內消連翹丸能早期有效改善原發干燥綜合征患者的臨床癥狀，且可不同程度改善患者免疫指標。

關鍵詞 原發干燥綜合征；清熱解毒；活血化瘀；軟堅散結法；內消連翹丸

Abstract Objective：To observe the clinical effect of Neixiao Lianqiao pills in the treatment of primary xerosis syndrome. Methods：Sixty cases of primary xerosis syndrome patients were randomly divided into 2 groups with 30 cases in each. The treatment group takes Neixiao Lianqiao pills and the control group takes hydoxychloroquine sulfate. Treatment course lasts for 6 months. Monitor and measure dry mouth and dry eye symptom， C Reactive Protein （CRP）， Erythrocyte Sedimentation Rate （ESR）， immunoglobulin （IgG， IgA， IgM）， salivary flow rate， Schirmer test and tear film broken time with 10 cm VAS （visual analogue scale） method before and after 4 weeks， 12 weeks and 24 weeks of treatment. Results：The total effective rate of the treatment group was better than that of the control group （P<0.05）. During early treatment period （4 weeks）， dry mouth symptom was better improved in the treatment group than in the control group （P<0.05）. During long period of treatment， improvement in dry mouth and dry eye symptoms of two groups had no statistically significant difference （P>0.05）. The immunoglobulin （IgG） decrease of treatment group was larger than that of the control group （P<0.05）， and no significant adverse reactions were found in the treatment group. Conclusion：Neixiao Lianqiao pills can effectively improve the clinical symptoms of patients with primary xerosis syndrome and the immune indexes of patients.

Key Words Primary xerosis syndrome； Clearing heat and toxic； Activating blood circulation and removing stasis； Softening and resolving stasis； Neixiao Lianqiao pills

中圖分類號：R259；R442.8文獻標識碼：Adoi：10.3969/j.issn.1673-7202.2017.06.017

干燥綜合征是指一組以累及外分泌腺體為主要表現的慢性自身免疫性疾病，其中以唾液腺和淚腺受累為主，由于唾液腺及淚腺腺體間淋巴細胞炎性反應浸潤，繼而出現腺體萎縮和破壞，從而導致口干眼干的癥狀。中醫學常常將其歸為“內燥”范疇，我國著名中醫風濕病專家路志正教授將該病命名為“燥痹”，似乎更能涵蓋本病的病機及發病特點[1]。

北京中醫醫院國家級名老中醫周乃玉在治療干燥綜合征中強調“脾虛”在疾病發病中的首要地位，同時認為在此基礎上“燥毒”亦為重要的致病因素，因此，治療上以健脾益氣為基礎，清熱解毒貫穿治療始終。在總結老前輩經驗基礎上，我們廣泛使用中醫院院內制劑內消連翹丸，在臨床中治療干燥綜合征，獲得滿意的療效。現將結果報道如下。

1 資料與方法

1.1 一般資料 選取2014年1月至2014年12月北京中醫醫院門診確診為干燥綜合征患者60例，隨機分為觀察組和對照組，每組30例。觀察組患者中男2例，女28例，年齡37～78歲，平均年齡（58.97±10.41）歲；病程5～120個月，平均病程（30.17±28.12）個月。對照組患者中男2例，女28例，年齡27～79歲，平均年齡（58.07±13.08）歲；病程3～150個月，平均病程（39.48±34.05）個月。2組患者在年齡和病程方面經比較，差異無統計學意義（P>0.05），具有可比性。

1.2 診斷標準 西醫診斷標準需符合2002年修定的干燥綜合征（SS）國際診斷（分類）標準。

1.2.1 干燥綜合征國際分類（診斷）標準（2002年修訂） 1）口腔的癥狀，3項中符合1項或1項以上：患者每天感覺口干，要持續3個月以上；在成人后有反復或持續性的腮腺腫大；吞咽固體食物感覺困難，需要用水送服。2）眼部的癥狀，3項中符合1項或1項以上：患者有持續3個月以上的難以忍受的眼干；有明顯的眼磨砂感；每天需要3次或以上使用人工淚液。3）眼部的體征，下面檢查中任意一項或者一項以上陽性：施墨（Schirmer）試驗陽性，即≤5 mm/5 min；角膜染色陽性（≥4vanBijsterveld計分法）。4）組織學的檢查：下唇腺活檢病理提示淋巴細胞灶≥1（在4 mm唇腺組織里有50個淋巴細胞聚集，稱為一個灶）。5）唾液腺體受損，在下述檢查中有任意一項或一項以上為陽性：唾液流率檢查陽性；腮腺造影檢查陽性；唾液腺核素檢查陽性。6）自身抗體：雙擴散法測定的抗SSA或抗SSB陽性[2]。

1.2.2 干燥綜合征的具體分類標準 1）原發干燥綜合征，沒有任何潛在的其他疾病的情況下，按照下列2條診斷：a.符合上述診斷標準中的4條或者4條以上的，但需條目4）組織學檢查及條目6）自身抗體2條標準中至少有一條標準陽性；b.上述診斷標準中要求條目3）、4）、5）、6）這4條中任意3條陽性。2）繼發干燥綜合征：患者存在潛在的其他疾病（如任一種結締組織病），而且符合診斷標準中條目第1）、2）標準中的任意1條，同時需符合條目第3）、4）、5）標準中的任2條。3）必須除外：頸頭面部放療史、淋巴瘤、丙型肝炎病毒感染、GVH病、AIDS、結節病以及抗乙酰膽堿藥的應用等。

1.2.3 中醫診斷標準 中醫標準參考《22個專業95個病種中醫診療方案》（2010國家中醫藥管理局醫政司編寫）的關于干燥綜合征氣陰兩虛、燥毒內蘊證標準[3]。

1.3 納入標準 符合原發干燥綜合征的西醫診斷標準，同時又符合中醫辨證分型的標準；沒有明確心腦血管、消化道系統、內分泌系統以及肝、腎和血液系統等嚴重的原發病患者。

1.4 排除標準 同時合并心腦血管、造血系統及肝腎功能異常等疾病和精神性疾病患者；不能按規定用藥，無法判斷療效的患者或資料不全的患者；近期曾服用過激素或免疫抑制劑的患者。

1.5 治療方法 觀察組應用內消連翹丸，基本藥物組成：黃芪、連翹、射干、天花粉、夏枯草、核桃仁等。（由首都醫科大學附屬北京中醫醫院制劑室配劑，京藥制字Z20053312）口服，2次/d，1袋/次，連服6個月，分別于治療后4周、12周、24周觀察療效并進行指標檢測。對照組應用硫酸羥氯喹（上海中西制藥有限公司生產，生產批號091202），口服，2次/d，0.2 g/次，連服6個月，分別于治療后4周、12周、24周觀察臨床療效并進行各項指標檢測。

1.6 觀察指標

1.6.1 療效指標 分別在患者治療前、治療后4周、12周及24周進行口干、眼干視覺評分（VAS評分：即10 cm水平視力目測標尺法自我評分，Visual analogue scale）、C反應蛋白（C-reactive Protein，CRP）、紅細胞沉降率（Erythrocyte Sedimentation Rate，ESR）、免疫球蛋白G（Immunoglobin G）、免疫球蛋白A（Immunoglobin A）、免疫球蛋白M（Immunoglobin M）、唾液流率（Saliva flow rate方法：將一小杯置于患者腮腺導管口處，將數滴檸檬汁滴于患者舌邊緣，在5 min后分別收集兩側腮腺的分泌液[4]）、施莫試驗（Schirmer′test方法：用1片5 mm×35 mm的濾紙，在距濾紙一端的5 mm處折成直角，然后將這一端放于眼瞼的結膜囊內，5 min以后取下濾紙，從折疊處測量濾紙的潮濕程度，如果少于10 mm則為陽性[4]）、淚膜破碎時間（BUT凡短于10 s者為陽性[4]）等。

1.6.2 安全指標 檢測患者在治療前、治療后的血、尿常規，肝、腎功能，并進行眼底檢查，記錄下與治療藥物可能相關的不良反應。

1.7 療效判定標準 參考《中藥新藥臨床研究指導原則》關于風濕病的療效判定標準[5]制定。顯效：口干眼干的癥狀明顯好轉（改善率≥50%），全身其他癥狀改善；實驗室檢查需有2項以上改善。有效：口干眼干的癥狀好轉（改善率≥30%）；實驗室檢查指標需有1～2項改善。無效：治療前后口干眼干的癥狀無明顯改善，（改善率<30%）；實驗室檢查無改善。

1.8 統計學方法 采用SPSS 19.0統計軟件包進行統計處理，數據以（±s）表示，采用配對t檢驗、獨立樣本t檢驗。以P<0.05為差異有統計學意義。

2 結果

2.1 2組患者治療前后癥狀改善情況 見表1。

2.2 2組患者治療前后檢測指標變化 見表2、表3。

2.3 2組患者治療前后總的療效評價 見表4。

2.4 安全指標檢測 觀察組1例用藥3 d自感輕度胃脘不適，停藥1周后再次服用，癥狀未再出現。對照組2例分別在用藥3 d及1周出現皮疹，停藥后減輕；1例用藥3周后自覺視物不清，至眼科眼底檢查未見明顯異常，患者服藥4周后自行停藥；2例用藥4周出現白細胞減低，其中1例加用升白藥后堅持服藥，白細胞維持正常水平，另1例服用升白藥后白細胞持續低于正常值，患者服藥5周后停藥；1例服藥1周出現胃腸道不適，胃脘隱痛，停藥；另2例患者因恐懼藥物不良反應，服藥5～7 d自行停藥，改服中藥。2組治療前后肝腎功能檢查，均未發現異常。

3 討論

干燥綜合征指的是一組以累及外分泌腺為主要表現的慢性自身免疫性疾病，其中以唾液腺和淚腺受累為主要表現，還可以累及肺、腎、肝臟、消化系統、內分泌系統及血液系統，出現腺體外的癥狀表現。本病好發于中老年女性，流行病學調查顯示在我國人群的患病率為0.3%～0.7%，在老年人群患病率為3%～4%，與類風濕關節炎的患病率接近[6]。近年來國內外學者對于干燥綜合征逐漸關注，開展了越來越多的研究，尤其是干燥綜合征病因及病理機制的研究，并發表了許多文章，但是目前本病的病因及發病機制尚未完全明確，大多數專家認為本病與環境因素、遺傳因素以及免疫應答相關，也就是說干燥綜合征的發病受多基因控制，某些特定的遺傳基因容易發生干燥綜合征，而環境因素尤其是巨細胞病毒、EB病毒以及一些逆轉錄病毒感染可能加速了發病過程，免疫反應被激活，出現多種自身抗體以及淋巴細胞浸潤，導致本病的發生。由于對病因及病理機制的研究尚存在許多未知的領域，目前尚缺乏明確有效的控制干燥綜合征病情的抗風濕藥。多數學者對該病的治療有以下共識：對于病情較重、同時合并重要臟器受損以及免疫球蛋白顯著增高的患者要應用免疫抑制劑及激素治療，但對于只出現口干眼干等外分泌腺癥狀、臟器受損不明顯的患者則以對癥治療為主，目前主要使用補充人工淚液、刺激唾液腺分泌的辦法，但療效并不理想。

硫酸羥氯喹做為一種新型的免疫調節藥物，具有解熱、抑制關節炎和消除皮疹等作用，它的抗炎、免疫抑制和免疫調節機制復雜。近年來用于各種風濕病的治療，可明顯改善病情，有研究表明干燥綜合征患者在接受至少2年的硫酸羥氯喹治療，其口干眼干、肌痛和關節痛等癥狀可以明顯改善，而紅細胞沉降率和Ig G的水平能顯著下降[7]。另一項對硫酸羥氯喹治療干燥綜合征患者口干眼干癥狀的病理機制研究，發現硫酸羥氯喹能抑制患者體內乙酰膽堿酯酶的活性，進而可以增加患者唾液流率，證明硫酸羥氯喹有增加淚液和唾液等腺體分泌的作用[8]。然而硫酸羥氯喹在治療時也會產生一些不容忽視的不良反應，如皮疹、胃腸道反應、中樞神經系統癥狀及血液系統癥狀，尤其是對眼底視網膜的損害，因此很多患者在應用之前便產生對藥物不良反應的顧慮，常常不能堅持或未遵醫囑用藥，從而使疾病加重。

中醫學對于干燥綜合征的治療有著療效確切，不良反應少，患者耐受性好等優點，因此受到很多患者的歡迎。《素問·陰陽應象大論》中提出：“燥盛則干”，干燥綜合征主要以口干眼干為主要臨床表現，中醫將之歸為“燥證”范疇，然而本病并不單純表現為干燥癥狀，還可以出現一系列復雜的臨床表現，與單純的“燥證”有所區別，近年來現代醫家路志正教授提出了“燥痹”的概念，似乎可以涵蓋干燥綜合征的大部分臨床特征。對于干燥綜合征的病因病機的認識多種多樣，但究其根本就是水液代謝失常，表現為津液絕對的不足及津液相對的不足，也就是津液損傷或輸布障礙，從而使津液不能濡潤孔竅，導致口眼等孔竅的干燥。進而在病理發展過程中又出現了燥毒、瘀血等病理變化，導致變證叢生。我院名老中醫周乃玉教授經過多年的臨床經驗，在精研古籍并查閱大量的文獻基礎上，率先認識到本病的發病機制與脾關系最為密切。《素問·經脈別論》中對津液生成、輸布和排泄的正常過程有著這樣的描述：“飲入于胃，游溢精氣，上輸于脾，脾氣散精，上歸于肺，通調水道，下屬膀胱，水精四布，五經并行，合于四時五臟陰陽，揆度以為常也”。由此我們可以看出津液的代謝過程離不開脾的輸布散精作用、肺的通調水道功能以及腎的蒸騰氣化作用。而脾做為后天之本，為氣血生化之源，主運化水谷和水濕，脾氣旺才能為肺提供充足的精微物質，以化生精氣。何夢瑤《醫碥》云“飲食入胃，脾為運行其精英之令，雖曰周布諸臟，實先上輸于肺，肺先受其益，是為脾土生肺金，肺受脾之益，則氣益旺，化水下降，澤及百體”。脾與腎分別稱為“后天之源”“先天之本”，《景岳全書·脾胃》云“水谷之海本賴先天為之主，而精血之海有賴后天為之資。故人之自生至老，凡先天之不足者，但得后天培養之力，則補天之功，亦可居其強半”。也就是說當脾之陽氣充足時，即使存在先天的不足，也可以得到很好的補充。由此可見，脾在水液代謝的過程中居于主導的作用。東垣曰：“氣少則津液不行”。當脾氣不足，生化乏源，不能將飲食物化生成人體所需要的津液，就會導致津液的不足；而脾氣不能升清，水津不得上承，就會出現口無津液滋潤，涎無水液來源，因此出現口干作燥。由此可見，脾之陽氣不足，可以被認為是干燥綜合征發病之根本。而在此基礎上，我們又發現燥毒在干燥綜合征的發病過程中也起到了很關鍵的作用。干燥綜合征臨床主要表現為口腔干燥及干燥性角膜、結膜炎，但是根據臨床中“燥象叢生”的特點，單純的用脾虛津虧不足以解釋整個疾病的病理變化，燥毒、血瘀同樣在病變過程中占有非常重要的地位。燥之邪氣可以有外燥、內燥之分，那么燥毒之來源也可以有外源性的和機體內生的。自然界中六淫邪氣中的燥邪，加之現代環境的不斷惡化，環境污染、病原微生物的侵襲、電磁波以及聲波對人體的影響，共同形成了燥毒的外來之源。飲食結構的改變、七情的影響，又導致了內生燥毒的產生。毒邪入里從陽化熱，熱邪傷及津液，阻滯氣機，日久入于血絡，瘀血內生，燥毒與瘀血共同作用，壅遏氣機，閉阻經脈，氣機升降無序，必然影響津液的正常輸布，從而導致各種變證。正如葉天士所言“燥邪延綿日久，病必入血。”也如唐容川之《血證論》：“有瘀血，則氣為血阻，不得上升，水津因不得隨氣上升”。由上所述，干燥綜合征的病機其本在于脾虛津虧，其標在于燥毒瘀血互擾，共同作用，發為燥痹。

在本研究中我們應用我院傳統院內制劑內消連翹丸，其方恰恰針對氣陰兩虛毒瘀內蘊之病機。原方出自明代徐彥純之《玉機微義》卷十五，組成：連翹3兩，漏蘆1兩半，胡桃肉1兩半，土瓜根1兩半，射干1兩半，澤蘭1兩半，沙參1兩半，白及1兩半。上為末，入胡桃肉研勻，酒糊為丸，如梧桐子大。服30～50丸/次，功能為化核軟堅。主治：瘰疬，馬刀。方中胡桃肉補腎固精，沙參清熱生津，共奏養陰益氣之功；連翹、漏蘆、土瓜根、射干清熱解毒、消腫散結；澤蘭、白及活血化瘀、消癰止痛。我院院內制劑之內消連翹丸是在此基礎上加減成方。本方的主要藥物組成：生黃芪、天花粉、北沙參、連翹、射干、夏枯草、澤蘭、桃仁。方中以花粉、沙參清熱解毒，養陰生津；用連翹、射干、夏枯草以清熱化痰，散結消腫；用桃仁、澤蘭活血破瘀消腫，同時配合生黃芪健脾益氣，兼以扶正。此方尤其適用于伴有腮腺腫大的干燥綜合征患者。綜觀全方，以清熱解毒、散結活血的藥物為主，并配合以養陰益氣扶正之品，達到標本兼治的目的。本方原應用于氣滯痰凝型之甲狀腺良性腫瘤。遵照中醫之異病同治原則，當不同疾病在某一個病理階段出現相同的證候類型時，可以采用相同的治法。干燥綜合征在發病過程中可以出現頸部頜下腺、腮腺腫大，癥狀與甲狀腺結節及良性腫瘤相似，且兩者病位均位于頸部，其病理機制也往往表現為氣陰兩虛、瘀毒內阻，因此可以應用同樣的藥物治療。現代藥理研究表明，方中黃芪對特異性免疫功能有明顯影響，其中的藥物有效成分黃芪多糖對T淋巴細胞體外增殖及外周血B淋巴細胞體外增殖都有明顯的促進作用[9]。因此在多種免疫性疾病中均可以應用黃芪治療。北沙參成分復雜，多糖類含量較多，有明顯的滋陰補虛作用，研究表明北沙參SFE-CO2萃取物中含有很多具有生物活性的成分，具有活血化瘀、抗老化、免疫調節、抗不良刺激等功效[10]。另一項研究證實北沙參中SFE-CO2萃取物對免疫抑制的小鼠外周血白細胞數及外周血T細胞亞群的細胞數量有影響，并對免疫抑制小鼠外周免疫系統的恢復有較顯著的作用[11]。同時北沙參還具有明顯的解熱鎮痛作用[12]。天花粉也含有大量的多糖類物質，能增加白細胞介素IL-4、IL-2、干擾素-γ（IFN-γ）和IL-10的產生，而IL-2和干擾素-γ（IFN-γ）能降低同種異體抗原誘導的免疫應答，上調IL-10和IL-4能抑制TCS的活性[13]。而連翹、夏枯草、射干等經多項藥理研究證實藥物有不同程度的消炎鎮痛作用。核桃仁、澤蘭具有不同程度的抗炎、抗腫瘤、抗氧化作用。由此可見，該方從現代藥理學角度具有調節免疫、消炎鎮痛等作用，可以應用于多種免疫病的治療。此項研究為我們院內制劑的使用開拓了思路。同時該藥是便于服用的水丸劑，且價格低廉，使患者易于依從。此項臨床研究表明，內消連翹丸觀察組的總有效率優于硫酸羥氯喹組，在早期改善患者口干眼干的癥狀優于對照組，長期應用對改善癥狀二者相當，而臨床免疫指標的改善等同于對照組。在患者依從性和藥物安全性上內消連翹丸明顯優于對照組。因此我們認為，對于以口眼干燥癥狀為主要表現的干燥綜合征患者，內消連翹丸能有效改善其口眼干燥癥狀，可以改善免疫指標，安全有效，易于長期堅持服用。

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（2017-03-07收稿 責任編輯：王明）