關于化學藥品有關物質檢測的控制和方法

胡純翼 李玥

摘要：有關物質的控制是藥品安全保證的關鍵，是藥品研發與生產中風險控制意識的重要體現，藥品臨床使用中的不良反應除了與藥品本身的藥理活性有關外，有時還與藥品中的雜質有關，須嚴格控制。結合SFDA《化學藥物雜質研究技術指導原則》相關內容，探討了雜質限度確定的一般原則。

任何影響藥物純度的物質統稱為雜質。藥品在臨床使用中產生的不良反應除了與藥品本身的藥理活性有關外，有時與藥品中存在的雜質也有很大關系，因此雜質研究是藥品研發的一項重要內容。

雜質可能產生的來源為：工藝過程（包括合成中未反應完全的反應物及試劑、中間體以反應物及試劑中混入的雜質）、降解過程，所以雜質研究的總體原則就是要結合在研產品具體工藝以及產品特點開展研究。首先，要結合具體工藝及產品特點來分析產品中可能產生何種雜質，通過雜質的分析對產品中雜質的來源及結構情況有較為全面的了解；然后，在雜質譜分析的基礎上，有針對性選擇合適的分析方法，以確保雜質的有效檢出及控制；最后，需綜合藥學、藥理毒理及臨床研究結果確定合理的雜質限度，從而保證藥品的質量及安全性。

雜質的檢測方法主要分為一般的物理或者化學方法；光譜法；生物法；色譜法。而在這些方法中色譜法具有專屬、準確、靈敏、簡潔這幾個優勢。由于各種分析方法均具有一定的局限性，因此在進行雜質分析時，應注意不同原理的分析方法進行相互驗證。

當今藥品雜質檢測主要采用高效液相色譜法：

（1） 峰面積歸一化法

（2） 不加校正因子的主成分自身對照法

（3） 加校正因子的主成分自身對照法

（4） 雜質對照法

雜質限度的確定：完全除去雜質既不可能也沒必要，而是控制在安全、合理的范圍內，這個允許的范圍就是雜質限度通過系統、全面的研究，最終確定雜質限度的基的范圍內，這個允許的范圍就是雜質限度通過系統、全面的研究，最終確定雜質限度的基本原則是：盡可能的低；行得通的低

考慮的基本因素：

（1）雜質的特性（毒性、生物活性）

（2） 安全性實驗和臨床研究用樣品的雜質情況及其表現

（3）藥品本身的穩定性

（4）適當考慮大生產的可行性及批間的正常波動（GMP控制）

（5）檢測方法的重現性

在進行仿制藥品雜質研究時，要對已上市的同品種產品的質量進行詳細研究（首選原發廠效期內產品），分析其雜質的種類與含量，與“在研產品”進行全面的質量對比在進行仿制藥品雜質研究時，要對已上市的同品種產品的質量進行詳細研究（首選原發廠效期內產

品），分析其雜質的種類與含量，與“在研產品”進行全面的質量對比 如果雜質譜一致 根據已有國家標準制訂相應的雜質限度，或適當提高標準。

藥品雜質能否被全面準確地控制，直接關系到藥品的質量可控與安全有效。

①關注雜質檢測方法的選擇與驗證。

②注意研究過程中所有批次樣品（包括各種生產規模）中的雜質進行完整的記錄，為制訂雜質限度提供重要的依據。

③確定雜質限度時，要綜合考慮雜質的安全性、生產的可行雜質進行完整的記錄，為制訂雜質限度提供重要的依據。

關注不同雜質色譜行為的差異，重視梯度洗脫法在雜質檢出和方法學驗證中的重要性 梯度洗脫法可以通過調節不同分析時間流動相組成，在較短時間內有效檢出極性相差懸殊的系列物質。藥物雜質情況通常比較復雜，既有工藝和原料引入的雜質和中間體，也可能包含各種因素的降解物、縮合物等共存物質，通常都是未知物，其極性、油/水分配特性有時相差較大，等度洗脫法難以在較短時間完全洗脫所有雜質，梯度洗脫往往可取得良好效果，合適的梯度洗脫法不僅可以優化各物質的保留時間，較短時間內全部洗脫各種雜質，同時，還可以改善峰形，提高檢測靈敏度。在國外的雜質研究中廣為應用，呈現出逐步取代等度洗脫的趨勢。

修訂原研廠方法，需慎重思考、全面調研 一般來講，原研廠對藥物雜質經過了比較系統深入的研究，針對雜質的具體特點，有時采用不常用的色譜填料或組成復雜的流動相系統，或方法的分析時間較長，有時規定了最難分離物質對分離度要求以保證方法的分離度等措施，來確保有關雜質的有效檢出，在仿制研究時，需要理性分析原研廠分析方法的這些“缺憾”，謹慎思考新建方法的“優勢”，規范進行方法改變前后分析結果的可比性研究。

確定雜質限度的思路包括如下過程：通盤考慮、綜合設計，明晰擬進行動物安全性試驗樣品雜質譜※比較動物安全性試驗用樣品中特定雜質含量與臨床最大劑量下該雜質的暴露量，確定該雜質的安全窗※根據動物安全性試驗結果，控制臨床研究樣品的雜質譜※根據臨床研究結果，確認樣品可接受的雜質譜范圍※考慮生產工藝與分析方法的正常波動、產品的穩定性，選擇工藝相對成熟多批次、批量接近工業化具有一定代表性的樣品考查雜質情況※確定雜質限度（如：平均值+ 3×SD）。

國內研究單位普遍對此未給予足夠重視，安全性試驗及臨床試驗樣品純而又純或根本不了解其雜質情況，導致上市產品的雜質情況缺乏充分的安全性驗證與評估，安全性風險得不到有效控制。

仿制藥的雜質研究是求證與上市產品物質基礎是否“一致”的過程，可基于雜質對比研究、文獻資料、安全性研究資料確定雜質限度。通過對比研究，如果產品中的雜質種類與上市產品相同，含量不高于上市產品，一般可橋接上市產品的安全性，對于新出現雜質或超量雜質，需參照創新藥研發思路。其他類別新藥需要分析與其研發基礎-上市產品的異同，相同之處，可橋接其安全性基礎，不同之處，需分析這種不同和改變，對雜質安全性將產生何種影響，并進行相應研究，使產生的風險處于可控狀態。

綜上可見，藥品中的雜質是否能被全面準確地控制，直接關系到藥品的質量可控與安全性。雜質研究應關注雜質檢測方法的選擇與驗證，注意對研究過程中所有批次樣品，包括安全性試驗或臨床試驗樣品、各種生產規模的樣品中的雜質進行完整的記錄，這些數據是制訂雜質限度的重要依據。雜質限度的確定要綜合考慮雜質的安全性、生產的可行性、合理性與產品的穩定性。仿制藥品的雜質研究要注意與已上市產品進行質量對比研究，以求證與上市產品物質基礎的一致性，充分保證產品的安全性。

（作者單位：天津藥物研究院藥業有限責任公司）