氨基酸類神經遞質與認知活動關系及中醫藥應用的研究進展

王蕾+趙明鏡+楊濤+趙久麗+孟偉++趙一舟++韓小婉

[摘要] 腦內氨基酸是中樞神經系統內重要的神經遞質，其通過對神經元興奮性和抑制性的控制在認知活動過程中發揮著舉足輕重的作用。本文綜述了興奮性氨基酸神經遞質谷氨酸和天門冬氨酸及其受體，抑制性氨基酸γ-氨基丁酸和受體，以及牛磺酸在認知活動中的最新進展；綜述了填精補髓、健脾補腎、益氣活血化瘀滌痰、芳香開竅、寧腦安神等不同治則的中藥通過調節腦內氨基酸類神經遞質的含量或受體的活化程度，從而改善認知功能和減輕腦病變后損傷。全面認識中醫藥對氨基酸類神經遞質的影響將有益于認知障礙類疾病的防治。

[關鍵詞] 神經遞質；氨基酸類神經遞質；認知功能；中醫藥

[中圖分類號] R285.5 [文獻標識碼] A [文章編號] 1673-7210（2016）12（b）-0040-04

Research progress on the relationship between amino acid neurotransmitter and cognitive activity and on the application of traditional Chinese medicine

WANG Lei ZHAO Mingjing YANG Tao ZHAO Jiuli MENG Wei ZHAO Yizhou HAN Xiaowan

Key Laboratory of Chinese Internal Medicine， Ministry of Education & Dongzhimen Hospital， Beijing University of Chinese Medicine Key Laboratory of Qi-tonifying and Blood-activating Therapeutic Rules for Cardiovascular Diseases， State Administration of Traditional Chinese Medicine Laboratory for Integrated Traditional Chinese and Western Medical Research of Qi-Blood， Beijing 100700， China

[Abstract] Amino acids in the brain are important neurotransmitters which plays pivotal roles through regulating the excitement or inhibition of neurons in the central nervous system. This paper reviews the latest progress of the excitatory amino acid neurotransmitter including glutamate， aspartate and their related receptors， inhibitory amino acid γ-amino butyric acid and its receptors， and the taurine in cognitive activities. Meanwhile， the paper also summarizes that Chinese herbs of different therapeutic principles （replenish essence and marrow， strengthen the spleen and tonify the kidney， supplement Qi and activate blood circulation， disperse blood stasis and resolve phlegm， induce resuscitation with aroma， ease brain and clam soul） improve the mechanism of cognitive function by adjusting the contents of amino acid neurotransmitters or modulating the activation degree of their receptors. The comprehensive understanding effects of traditional Chinese medicine on amino acid neurotransmitters will be beneficial for the prevention and treatment of cognitive impairment diseases.

[Key words] Neurotransmitter； Amino acid neurotransmitter； Cognitive function； Traditional Chinese medicine

認知功能活動是大腦高級神經活動的表現，往往伴隨著復雜的神經生理和生化機制。氨基酸作為大腦中復雜神經通路的突觸傳遞在人類認知功能活動過程中起至關重要的作用，而中醫藥可以通過調節腦內氨基酸類神經遞質的含量或受體激活從而改善認知功能以及減輕腦病變后的損傷反應。本文就目前有關氨基酸類神經遞質與認知活動的關系、中醫藥調節腦內氨基酸含量，進而改善認知功能障礙的相關研究進展進行綜述。

1 氨基酸類神經遞質與認知

在神經系統內存在著各種氨基酸，其中有一些氨基酸是中樞神經系統的神經遞質。根據其對中樞神經元的興奮或抑制作用可以將這些神經遞質分為興奮性氨基酸（excitatory amino acids，EAAs）和抑制性氨基酸（inhibitory amino acids，IAAs）。還有一種含硫氨基酸類神經遞質主要是牛磺酸（taurine，Tau），既不屬于EAAs也不屬于IAAs。這些氨基酸不僅參與神經元通信、神經可塑性、神經營養、發育，而且還與認知活動過程有緊密的聯系。

1.1 EAAs與認知

EAAs廣泛存在于哺乳動物體內，以谷氨酸（glutamate，Glu）和天門冬氨酸（aspartic acid，Asp）為主。Glu是腦內主要的興奮性神經遞質，在海馬以及大腦皮質中的含量最為豐富，其介導的興奮性信號傳導可以影響哺乳動物的腦功能，包括學習記憶等認知功能。Asp與各種神經元活動密切相關，包括視覺生理學、神經形成、學習記憶等過程。在動物大腦中，適量的Glu是維持細胞正常生理活動所必需的，但是如果胞外Glu濃度過高，使大量的離子型受體通道開放，導致持續性細胞內Ca2+水平增高，則會產生細胞毒性，導致神經元損傷[1]。最近幾年有研究發現，囊泡谷氨酸轉運體（VGLUT）能夠特異性地將胞質中的谷氨酸轉運進突觸囊泡，由于VGLUT作為囊泡谷氨酸填充的決定因素，其在阿爾茨海默?。╝lzheimer disease，AD）的興奮性毒性發病機制中發揮重要作用，有可能成為防治AD的藥物靶點[2-3]。

EAAs的受體主要分為5型：即N-甲基-D-天冬氨酸（NMDA）受體、紅藻氨酸（KA）受體、2-氨基-3-羥基-5-甲基-4-異惡唑丙酸（AMPA）受體、1-氨基環戊烷-1，3-二羧酸（ACPD）受體和 L-2-氨基-4-磷酸基戊酸（L-AP4）受體。NMDA受體是目前研究較為深入的受體之一，其與中樞神經系統長時程增強的誘導、神經的營養發育、學習和記憶等復雜的生理功能密切相關。在正常生理條件下，NMDA受體活性可促進神經的保護作用，對抗細胞凋亡以及興奮性損傷，因此，抑制NMDA受體活性可以導致神經元直接死亡或者使神經元易受二次創傷，而激活的NMDA受體主要由Ca2+介導，異常的Ca2+內流可以通過NMDA受體而引起神經元的減少或損傷以及某些神經病變性疾病[4]。另有研究發現，AMPA受體根據神經元功能狀態的不同其在突觸部位的數量和組成也不同，并通過與膜蛋白的相互作用，調節突觸的可塑性和穩定性，其與NMDA受體的協同作用對長時程增強的產生具有重要意義[5]。

1.2 IAAs與認知

γ-氨基丁酸（γ-amino butyric acid，GABA）是中樞神經系統內最豐富的抑制性神經遞質，大約30%的突觸以GABA作為神經遞質，其在大腦黑質中濃度最高。與GABA結合的受體主要包括GABAA受體和GABAB受體。

老年人隨著年齡的增長而出現的認知功能下降，可能是由于大腦中無法得到足夠的GABA，一項基礎研究發現，短尾猴隨著年齡的增加而出現的視覺惡化，在注入GABA受體及GABAA受體激動劑后，視覺得到很大程度的恢復，已經衰老的細胞表現出年輕的特征[6]。最近的一項臨床研究發現，抗抑郁病藥物舍曲林聯合GABA治療后，抑郁癥患者的記憶、學習思維等各項認知功能都得到顯著的改善，該研究還提示中樞GABA功能的缺陷參與了抑郁癥的發病機制，GABA系統能夠增強五羥色胺（5-HT）系統的功能，其受體拮抗劑借助5-HT系統表現出類似抗抑郁的作用[7-8]。以往研究證實，GABA作為中樞介質，是神經系統潛在的營養因子，能夠促進腦代謝，治療各類腦病引起的記憶功能下降[9-10]。

1.3 Tau與認知

Tau是一種二氨基乙磺酸，在平衡大腦興奮性和抑制性過程中發揮重要作用[11]。以往的研究發現，Tau能夠增強海馬依賴性學習以及記憶保留能力[12]，但是這種學習能力提高的機制并不明確。最近的研究發現，Tau在體外能夠增加成人腦室下區神經干/祖細胞的增殖[13]，為此Gebara等[14]又做了深入的研究，發現Tau不僅可以促進衰老小鼠海馬齒狀回干細胞的增殖，同時對未成熟的神經元、小神經膠質細胞以及神經干/祖細胞都有促進增殖的作用，提示Tau對類星形膠質細胞的強激活作用有利于認知功能的發揮，同時這也可能成為改善人類由于衰老而引起認知障礙的新療法。另有研究發現，給予成年雄性豚鼠300 mg/kg的Tau之后，會出現神經損傷的情況[15]，成年小鼠在慢性攝入Tau之后出現了運動性學習障礙[16]，研究者猜測低劑量的Tau對神經系統具有保護作用而高劑量或長期攝入Tau則會產生毒性作用。因此能否通過補充Tau來促進大腦發育改善認知功能障礙以及如何補充、補充劑量等問題都有待進一步的研究。

2 中醫藥對認知障礙性疾病中氨基酸類神經遞質的作用

認知障礙是由于各種原因導致認知功能出現不同程度損害的狀態。重者包括血管性癡呆、AD等，輕者主要表現為學習和記憶能力減退等。許多中藥通過調節氨基酸類神經遞質從而改善認知功能，但是中醫藥在該領域的研究尚處于動物實驗階段。根據中醫治則中醫藥對氨基酸類神經遞質的影響主要有以下幾個方面。

2.1 填精補髓

腦為髓海，是精髓和神明高度匯聚之處，腦萎髓空、神機失用是認知障礙的基本病機。中醫一般采用益腦填髓的藥物來改善患者的認知障礙。高琳娜等[17]通過研究淫羊藿苷對快速老化小鼠腦組織中單胺類及氨基酸類神經遞質的影響發現，淫羊藿苷能夠增加快速老化小鼠海馬中Asp、Tau含量，減少Glu、GABA及谷氨酰胺含量，提示淫羊藿苷可以通過調節EAAs與IAAs代謝平衡從而改善認知功能。陳志宏等[18-19]研究發現，中藥復方天年飲能夠降低衰老大鼠腦組織中Glu、Asp的含量，升高GABA、甘氨酸（glycine，Gly）含量，促進IAAs的合成與代謝，從而達到延緩衰老的目的，進一步證實了中藥填精補髓，溫陽益腦的功用。

2.2 健脾補腎

腎為先天之本，人之精與志，皆藏于腎，脾胃為后天之本，主意與思，健脾補腎可以改善認知障礙。范雯等[20]研究發現，補腎活血方能夠通過降低海馬組織內Glu含量、升高GABA以及Ach、5-HT含量從而改善大鼠的認知障礙，減輕神經元損傷。蛇床子作為溫腎助陽的藥物，對認知障礙具有較好的改善作用。最近的研究發現，蛇床子素能夠降低腦缺血大鼠再灌后72 h內海馬中Glu含量，而25.0 mg/kg劑量的蛇床子素對于GABA能夠產生先降低后升高的調節作用從而改善腦缺血大鼠學習記憶障礙[21]。而葛根作為健脾類藥物，近期有研究發現，其提取物3-甲氧基葛根素能夠減少EAAs的神經毒性作用，調節腦內氨基酸類神經遞質的含量從而保護急性腦梗死大鼠的神經元[22]。

2.3 益氣活血化瘀滌痰

人體臟腑功能失調，陰陽氣血失和，津液運化失常往往凝血為瘀，熬津為痰。在認知障礙疾病的患者中，痰瘀互結往往貫穿疾病始終。以往研究發現，丹參能夠明顯降低實驗性AD大鼠以及腦缺血沙鼠腦內Glu的含量，升高GABA、Gly的含量，改善學習記憶功能，推測這可能是其防治AD以及腦缺血的機制之一[23-24]。另有研究已經發現，姜黃提取物、芍藥苷等都可以通過降低腦內Glu的含量，抑制EAAs的神經毒性作用從而改善認知功能[25-26]。張新春等[27]選擇常用益氣活血中藥黃芪、赤芍、川芎等的有效部位組成芎芪合劑對大鼠腦缺血-再灌注損傷進行干預，發現大鼠缺血側腦組織中Glu、Asp的含量降低，谷氨酰胺、GABA的含量升高，組織自我修復能力得到提高。大黃蟄蟲丸作為活血祛瘀藥，已有研究證明，其可通過降低EAAs的釋放，調節腦內EAAs與IAAs的平衡，改善腦缺血引起的腦損傷[28]。

2.4 芳香開竅

“腦為元神之府”，人之靈機記性、思維語言均為腦所主，清竅蒙蔽，則易呆滯、健忘。部分芳香開竅類藥物能夠興奮中樞神經系統，改善大腦循環，從而改善學習記憶能力。蔣玉鳳等[29]采用易感型自發性高血壓大鼠進行清開靈注射液的干預，發現大鼠海馬區Glu、Asp含量明顯降低，提示該藥物起到神經細胞保護的作用。最近，有學者研究發現，麝香酮能夠減少氯胺酮麻醉導致的新生大鼠NMDA受體表達上調，在一定劑量范圍內還可減少海馬神經元的凋亡，但是并不能減輕氯胺酮對樹突發育的毒性作用[30-31]。

2.5 寧腦安神

腦為神明之府，主管精神活動，一切精神刺激、七情所傷、五志不和，或年老體衰、起居不時均可上擾于腦，而致腦神紊亂郁蔽?，F代藥理學研究發現，安神藥有抗癡呆和腦保護、提高學習記憶能力等作用[32]。以往的研究發現，遠志提取物可以通過減輕Glu的神經細胞毒性作用，抑制神經細胞壞死以及凋亡，保護腦結構及其功能正常[33]。研究發現，酸棗仁湯能夠明顯改善睡眠剝奪模型大鼠的學習記憶障礙，其機制可能與酸棗仁湯能夠降低海馬組織內去甲腎上腺素，升高GABA、5-HT活性有關[34-35]，但是其確切機制仍需進一步的探討。

3 建議與展望

腦內氨基酸類神經遞質與認知活動具有密切的聯系，其作用機制極為復雜，為中醫藥的多靶點研究提供了廣闊的作用空間。中醫藥有著豐富的成方、驗方，可以為科研工作提供豐富而寶貴的資料，然而中醫藥在調節腦內氨基酸的研究中仍然有許多方面需要改進。在基礎研究方面，單靠測量氨基酸的含量來推測中醫藥作用的機制是不夠的，需要深入探討中藥作用的具體部位、受體、通路等，以闡明中醫藥多靶點作用機制；在臨床方面，還沒有通過干預氨基酸類神經遞質，改善認知功能的相關臨床研究，這方面工作任重而道遠。EAAs與IAAs的動態平衡調節是中醫藥的優勢所在，中醫藥在這方面的研究與開發可能會有新的機遇。

[參考文獻]

[1] Dohare P，Hyzinski-García MC，Vipani A，et al. The neuroprotective properties of the superoxide dismutase mimetic tempol correlate with its ability to reduce pathological glutamate release in a rodent model of stroke [J]. Free Radic Biol Med，2014，77：168-182.

[2] Chen KH，Reese EA，Kim HW，et al. Disturbed neurotransmitter transporter expression in Alzheimer's disease brain [J]. J Alzheimers Dis，2011，26（4）：755-766.

[3] Yu G，Yi S，Wang M，et al. The antinociceptive effects of intracerebroventricular administration of Chicago sky blue 6B，a vesicular glutamate transporter inhibitor [J]. Behav Pharmacol，2013，24（8）：653-658.

[4] Hardingham GE. Coupling of the NMDA receptor to neuroprotective and neurodestructive events [J]. Biochem Soc Trans，2009，37（Pt 6）：1147-1160.

[5] 許琳，張均田.突觸長時程增強形成機制的研究進展[J].生理科學進展，2001，32（4）：298-301.

[6] Leventhal AG，Wang Y，Pu M，et al. GABA and its agonists improved visual cortical function in senescent monkeys [J]. Science，2003，300（5620）： 812-815.

[7] Kram ML，Kramer GL，Steciuk M，et al. Effects of learned helplessness on brain GABA receptors [J]. Neurosci Res，2000，38（2）：193-198.

[8] 周春英，陶榮芬，顧永健，等.γ-氨基丁酸對亞綜合征性抑郁認知功能的作用[J].臨床精神醫學雜志，2011，15（1）：12-14.

[9] Gonzalez-Burgos G，Fish KN，Lewis DA. GABA neuron alterations，cortical circuit dysfunction and cognitive deficits in schizophrenia [J]. Neural Plast，2011，2011：723184.

[10] Lewis DA，Hashimoto T. Deciphering the disease process of schizophrenia： the contribution of cortical GABA neurons [J]. Int Rev Neurobiol，2007，78：109-131.

[11] Maciejak P，Szyndler J，Turzyńska D，et al. The effects of group Ⅲ mGluR ligands on pentylenetetrazol-induced kindling of seizures and hippocampal amino acids concentration [J]. Brain Res，2009，1282：20-27.

[12] Chen SW，Kong WX，Zhang YJ，et al. Possible anxiolytic effects of taurine in the mouse elevated plus-maze [J]. Life Sci，2004，75（12）：1503-1511.

[13] Ramos-Mandujano G，Hernandez-Benitez R，Pasantes-Morales H. Multiple mechanisms mediate the taurine-induced proliferation of neural stem/progenitor cells from the subventricular zone of the adult mouse [J]. Stem cell Res，2014，12（3）：690-702.

[14] Gebara E，Udry F，Sultan S，et al. Taurine increases hippocampal neurogenesis in aging mice [J]. Stem cell Research，2015，14（3）：369-379.

[15] Ozan G，Turkozkan N，Bircan FS，et al. Effect of taurine on brain 8-hydroxydeoxyguanosine and 3-nitrotyrosine levels in endotoxemia [J]. Inflammation，2012，35（2）：665-670.

[16] Santora A，Neuwirth LS，L'Amoreaux WJ，et al. The effects of chronic taurine supplementation on motor learning [J]. Adv Exp Med Biol，2013，775：177-185.

[17] 高琳娜，賀曉麗，唐千淇，等.淫羊藿苷對快速老化小鼠SAMP10腦組織單胺類及氨基酸類神經遞質的影響[J].中國臨床藥理學與治療學，2012，17（10）：1081-1086.

[18] 陳志宏，胡利華，陳志杰，等.中藥天年飲對衰老大鼠腦抑制性氨基酸含量的影響[J].中國老年學雜志，2008， 28（14）：1372-1374.

[19] 張文彬，葉紅，陳志宏，等.中藥天年飲對衰老大鼠腦興奮性氨基酸含量的影響[J].時珍國醫國藥，2008，19（1）：63-64.

[20] 范雯，許藝惠，葉水芬，等.補腎活血方對血管性認知障礙模型大鼠EAA和IAA的影響[J].福建中醫藥大學學報，2014，24（3）：15-18.

[21] 董曉華，張丹參，張力，等.蛇床子素對腦缺血/再灌注大鼠海馬LTP及氨基酸含量的影響[J].中國藥理學通報，2011，27（9）：1267-1271.

[22] 韓進，萬海同，李金輝，等.3′-甲氧基葛根素對缺血再灌注大鼠腦內氨基酸動態變化的實驗研究[J].中國醫藥雜志，2012，7（37）：1023-1027.

[23] 覃仁安，羅佳波，陳矛，等.復方丹參片對阿爾茨海默病大鼠腦內氨基酸類神經遞質含量的影響[J].中草藥，2004， 35（8）：69-71.

[24] Kuang P，Xiang J. Effect of radix salviae miltiorrhizae on EAA and IAA during cerebral ischemia in gerbils：a microdialysis study [J]. J Tradit Chin Med，1994，14（1）：45-50.

[25] 孫蓉，武棟棟，張作平，等.芍藥苷對谷氨酸引起的PC12細胞損傷的保護作用[J].中國藥學雜志，2006，41（23）：1792-1794.

[26] 袁耀欣，王四平，王亞利，等.姜黃提取物治療血管性癡呆的機理研究[J].中藥藥理與臨床，2008，24（2）：29-31.

[27] 張新春，呂光耀，秦秀德.益氣活血中藥對大鼠缺血-再灌注腦組織中氨基酸含量的影響[J].中國醫藥導報，2009， 6（22）：30-32.

[28] 戴高中，陳淺興，衛洪昌. 大黃蟄蟲丸對大鼠腦出血模型海馬組織氨基酸含量的影響[J].中國中西醫結合雜志，2006，26（6）：538-540.

[29] 蔣玉鳳，朱陵群，黃啟福，等.清開靈注射液對SHPsp出血性中風海馬區興奮性氨基酸含量的影響[J].中國中醫急癥，1997，6（5）：195，219-221.

[30] 石永勇，李向宇，秦凱，等.麝香酮對氯胺酮麻醉后乳鼠海馬神經元凋亡的影響[J].廣東醫學，2013，34（11）：1645-1646.

[31] 石永勇，熊昕，李向宇，等.麝香酮對氯胺酮麻醉后乳鼠海馬NMDA受體表達的影響[J].陜西中醫，2013，34（6）：746-764.

[32] 侯家玉.中藥藥理學[M].北京：中國中醫藥出版社，2002： 178-183.

[33] 江震.遠志提取物促智和神經細胞損傷的保護作用研究[D].北京：中國協和醫科大學，2007：100.

[34] 楊波，岳明.酸棗仁湯對睡眠剝奪大鼠認知功能及海馬NA，GABA，5-HT的影響[J].陜西中醫，2015，36（1）：123-124.

[35] 郭杰，尹曉剛.酸棗仁湯對老年失眠模型大鼠學習記憶能力及腦內神經遞質含量的影響[J].中國藥房，2016， 27（22）：3085-3087.

（收稿日期：2016-08-26 本文編輯：王紅雙）