恩度聯合順鉑腔內化療對中晚期非小細胞肺癌患者外周血sPD-L1、CEA水平的影響

桂萍 宋盈 郭光云

恩度聯合順鉑腔內化療對中晚期非小細胞肺癌患者外周血sPD-L1、CEA水平的影響

桂萍1宋盈2郭光云1

目的 分析中晚期非小細胞肺癌(NSCLC)治療中重組人血管內皮抑制素注射液(恩度)聯合順鉑腔內化療的應用價值。方法 將130例中晚期NSCLC患者隨機分為對照組及觀察組，每組65例。對照組給予順鉑腔內化療方案治療，觀察組給予恩度聯合順鉑腔內化療方案治療。對比兩組治療效果及對外周血可溶性程序性死亡配體-1(sPD-L1)、癌胚抗原(CEA)含量的影響。結果 治療前兩組間FACT-G-V4總分、sPD-L1、CEA、VEGF、MMP-9及OPN比較，差異無統計學意義(P>0.05)，完成治療1個月后，觀察組FACT-G-V4總分、sPD-L1、CEA、VEGF、MMP-9及OPN低于對照組(P<0.05)。同時，觀察組治療總有效率高于對照組(P<0.05)，而兩組治療期間不良反應發生率比較，差異無統計學意義(P>0.05)。結論 恩度聯合順鉑腔內化療不僅可有效的改善中晚期NSCLC患者的近期治療效果，同時也可有效的降低外周血sPD-L1及CEA水平。

重組人血管內皮抑制素注射液；順鉑；中晚期；非小細胞肺癌

NSCLC為肺癌的主要類型之一，在臨床具有較高的發病率，因本病早期臨床癥狀并不明顯，故患者確診時大多處于疾病的中晚期，常合并有胸腔積液等多種并發癥，患者的臨床預后不佳[1-2]。雖然手術治療為NSCLC的最佳治療方法之一，但對于已錯過最佳手術治療時機的中晚期NSCLC合并胸腔積液患者，則以胸腔閉式引流后，腔內化療為主要治療方法[3-4]，可進一步提高中晚期NSCLC患者的臨床治療效果。本研究在順鉑腔內化療的同時，將恩度應用于其中，結果總結如下。

資料與方法

一、一般資料

將130例于2014年5月至2015年6月間就診，明確診斷為中晚期NSCLC患者隨機分為兩組，每組65例，隨機分組方法應用隨機數字表法。以單純接受順鉑腔內化療方案治療者為對照組，以接受恩度聯合順鉑腔內化療方案治療者為觀察組。對照組內，男35例，女30例；年齡43-71歲，平均(52.26±8.33)歲；病理類型：鱗癌36例，腺癌21例，磷腺癌8例；分化程度：高分化25例，中分化25例，低分化15例；病理分期：Ⅲb期38例，Ⅳ期27例。觀察組內，男38例，女27例；年齡43-72歲，平均(52.56±8.55)歲；病理類型：鱗癌38例，腺癌20例，磷腺癌7例；分化程度：高分化26例，中分化23例，低分化16例；病理分期：Ⅲb期40例，Ⅳ期25例。兩組間性別、年齡、病理類型、分化程度及病理分期資料經統計學分析，差異無統計學意義(P>0.05)，具可比性。

入選標準：① 于支氣管鏡或胸腔鏡檢查下留取組織標本，行病理檢查明確診斷NSCLC[5]。② 臨床分期為Ⅲ-Ⅳ期。③ CT檢查中存在可測量病灶。④ 存在中大量胸腔積液。⑤ 由本人或直系親屬簽署知情同意書。⑥ 本研究治療方案經我院倫理委員會批準。

排除標準：① 存在其他惡性腫瘤。② 無法耐受胸腔穿刺及腔內化療治療。③ 預計生存期低于3個月。④ 存在嚴重肝腎功能疾病者。⑤ 既往已接受腔內藥物注射治療。⑥ 存在意識障礙。⑦ 存在凝血障礙。

二、治療方法

所有患者治療前均需于坐位下接受床旁B超檢查，于B超檢查下確定胸腔穿刺點進行胸腔穿刺及胸腔閉式引流，引流管留置深度約13cm，連接好負壓引流袋后，囑患者取舒適體位，進行胸腔積液引流，首次引流為600mL，隨后每日進行胸腔積液引流，于3d內將胸腔內積液進行充分引流，完成引流后再次行床旁B超檢查，確定胸腔內積液排凈。對照組于胸腔積液排凈后，給予順鉑(江蘇豪森藥業股份有限公司，H20010743)腔內化療治療，用藥量為順鉑50mg+生理鹽水30mL，由留置的引流管中緩慢注入胸腔內，注入完成后，囑患者于2h內翻身以使藥物在胸腔內分布均勻，于完成治療2d后再次進行胸腔積液引流，于3d內將胸腔內積液排凈，隨后再次進行一次順鉑腔內化療治療，治療方法同第一次治療，并于完成治療后拔除引流管。觀察組于胸腔積液排凈后，給予恩度(山東先聲麥得津生物制藥有限公司，S20050088)及順鉑腔內化療治療，用藥量為恩度30mg+順鉑50mg+生理鹽水30mL，治療方法同對照組。所有患者在每次治療前后均需進行血常規、尿常規、肝腎功及心功能等安全性檢查。

三、觀察方法

于治療前及完成治療1個月時，分別對患者的生存質量及血液指標進行觀察。生存質量評價方法應用生存質量評分量表(FACT-G-V4)，評價量表中共含有生理情況、社會/家庭情況、情感情況及功能情況四項內容，所得總分為0-108分，以分數越高表示生存質量越低；血液指標檢查指標共含有sPD-L1、CEA、VEGF、MMP-9及OPN，患者于空腹時抽取肘靜脈血，sPD-L1、CEA、VEGF、MMP-9及OPN檢查均應用酶聯免疫法進行，sPD-L1檢測試劑由蘇州大學醫學生物研究所提供，CEA、VEGF、MMP-9及OPN檢測試劑應用羅氏診斷試劑盒。對比兩組治療前后FACT-G-V4總評分、sPD-L1、CEA、VEGF、MMP-9及OPN含量。同時，根據患者治療1個月后的治療效果，對兩組的治療總有效率進行評價，完全緩解為病灶完全消失，部分緩解為病灶最大直徑縮小超過50%，病情穩定為病灶最大直徑縮小30-50%，病情進展為未達到以上標準，以完全緩解+部分緩解+病情穩定=治療總有效率。對比兩組治療總有效率。此外，統計并對比兩組治療期間治療不良反應的發生率。

四、統計方法

以SPSS 19.0作為統計分析軟件，以均數±標準差表示計量數據，以百分率表示計數數據，計量數據以t檢驗分析，計數數據以卡方檢驗分析。以P<0.05為差異具統計學意義。

結 果

一、兩組生存質量比較

治療前兩組間FACT-G-V4總分比較，差異無統計學意義(P>0.05)，完成治療1個月后，觀察組FACT-G-V4總分低于對照組，差異存在統計學意義，P<0.05。(見表1)。

二、兩組sPD-L1及CEA比較

治療前兩組間sPD-L1及CEA比較比較，差異無統計學意義(P>0.05)，完成治療1個月后，觀察組sPD-L1及CEA低于對照組，差異存在統計學意義，P<0.05，(見表2)。

三、兩組VEGF、MMP-9及OPN含量比較

治療前兩組間VEGF、MMP-9及OPN比較比較，差異無統計學意義(P>0.05)，完成治療1個月后，觀察組VEGF、MMP-9及OPN均低于對照組，差異存在統計學意義，P<0.05，(見表3)。

四、兩組治療效果比較

觀察組治療總有效率高于對照組，差異存在統計學意義，P<0.05，(見表4)。

五、兩組治療不良反應比較

兩組治療期間不良反應發生率比較，差異無統計學意義，P>0.05，(見表5)。

分組n治療前1月后tP對照組6573．25±10．2363．18±8．37△6．1420．000觀察組6570．36±11．3852．35±9．06△?9．9820．000t1．5227．078P0．1300．000

注：1月后與治療前比較，△P<0.05；兩組間比較，*P<0.05

分組nsPD?L1治療前1月后CEA治療前1月后對照組651．86±0．311．41±0．39△18．08±3．5315．01±3．92△觀察組651．91±0．371．21±0．26△?18．11±3．6711．26±3．03△?t-0．8353．440-0．0476．102P0．4050．0010．9620．000

注：1月后與治療前比較，△P<0.05；兩組間比較，*P<0.05

分組nVEGF治療前1月后MMP?9治療前1月后OPN治療前1月后對照組6512．06±1．3911．51±1．15△189．68±35．33165．21±33．92△78．18±3．1370．31±3．02△觀察組6511．98±0．9710．01±1．06△?185．51±33．61136．26±31．03△?77．91±3．0765．22±3．12△?t0．3807．7320．6895．0770．4969．450P0．7040．0000．4910．0000．6200．000

注：1月后與治療前比較，△P<0.05；兩組間比較，*P<0.05

表4 兩組治療效果比較 [n(%)]

分組n完全緩解部分緩解病情穩定病情進展總有效率對照組65013(20．00)15(23．08)37(56．92)28(43．08)觀察組65016(24．62)29(44．61)20(30．77)45(69．23)χ2[7]9．029P[7]0．003?

注：兩組間比較，*P<0.05

表5 兩組治療不良反應比較 [n(%)]

分組n消化道癥狀骨髓抑制肝腎異常氣胸總發生率對照組6525(38．46)15(23．08)10(15．38)050(76．92)觀察組6524(36．92)18(27．69)9(13．87)051(78．46)χ2[7]0．044P[7]0．833?

注：兩組間比較，*P>0.05

討 論

胸腔積液為中晚期NSCLC患者最為常見的并發癥之一，其發生主要為惡性腫瘤侵襲胸悶后所引起的炎性反應所致，嚴重影響患者的預后[6-7]。臨床用于中晚期NSCLC合并胸腔積液的治療方法主要有手術治療及局部治療兩種，但此類患者的病情及身體狀態限制，故大多數常無法耐受手術治療。而局部治療則為目前臨床治療本病最為主要的方法，胸腔閉式引流后腔內化療治療為局部治療最為常用的治療方案之一，在治療過程中首先將胸腔積液排凈，再將化療藥物注入，可有效的增加藥物與胸膜的接觸，不僅可直接將惡性腫瘤細胞殺滅，同時也可引起胸膜粘連，進而增強化療治療的效果[8-9]。因此目前在中晚期NSCLC合并胸腔積液的治療中，腔內化療治療已得到較為廣泛的應用。順鉑為目前臨床治療NSCLC的首選化療藥物，其是以腫瘤細胞DNA作為治療靶點，不僅可作用于DNA中的N7位點，使得DNA鏈發生交聯，物理性損傷腫瘤細胞的DNA結構，同時也可啟動多種信號傳導途徑，誘導惡性腫瘤細胞的凋亡，最終達到抗惡性腫瘤的治療效果[10-11]。目前臨床已將順鉑廣泛的應用于多種惡性腫瘤的臨床治療，均可達到較為理想的治療效果[12-13]。因此本研究將順鉑腔內化療作為基礎治療方法。

恩度是由我國自主研發，且可大規模生產的新型藥物，在多種惡性腫瘤的臨床治療中均有較為理想的應用效果。目前臨床觀察顯示，在NSCLC化療治療過程中，恩度聯合順鉑靜脈化療方案可有效提高患者的化療效果，改善患者的生存質量，并在一定程度上延長患者的生存時間[14]。因此本研究將其應用于中晚期NSCLC患者的臨床治療中，以期可更為有效的提高患者的臨床治療效果。本研究結果顯示，在接受恩度聯合順鉑腔內化療治療的觀察組，其患者的生存質量、sPD-L1、CEA、VEGF、MMP-9及OPN臨床治療總有效率均可得到顯著的改善，且并不增加患者的不良反應發生率。恩度的藥物有效成分屬于內源性抗血管生成因子，其主要作用靶點為血管內皮細胞，可有效的阻斷血管內皮生長因子受體的信號傳導，通過阻斷血管內皮生長因子受體1及血管內皮生長因子受體2的結合，不僅可誘導血管內皮細胞的凋亡，同時也可抑制血管內皮的轉移，使腫瘤內皮血管正常化，從而有利于細胞毒性藥物在腫瘤組織內的分布，達到輔助抗腫瘤的作用[15]。近年來臨床研究顯示，在惡性腫瘤的放療治療過程中，恩度可有效的改善放療治療的敏感性，抑制放療后腫瘤組織內血管的再形成；而在惡性腫瘤的化療治療過程中，恩度可有效的協同并增強化療藥物的藥效，提高化療治療的有效性[16]。而本研究結果同樣也證實了恩度可有效的協同并增強順鉑腔內化療的治療效果。

本研究中所選取的sPD-L1、CEA、VEGF、MMP-9及OPN指標，均為臨床常用的評價惡性腫瘤病情及治療效果的重要指標，其中臨床研究顯示sPD-L1及CEA的濃度與腫瘤的病情存在顯著的相關性，而VEGF、MMP-9及OPN三項指標則可用于評價惡性腫瘤的轉移情況，因此本研究將以上指標作為觀察指標。雖然本研究結果顯示，在中晚期NSCLC的治療中，聯合恩度及順鉑腔內化療治療可顯著的提高患者的近期治療效果，但此類患者的生存時間往往較短，且胸腔積液常易于復發，而本研究并未對患者進行長期隨訪，同時也未對患者胸腔積液的復發情況進行觀察，故所得結果存在一定的局限性。因此需進一步擴大研究內容，以進一步評價聯合恩度及順鉑腔內化療方案在中晚期NSCLC治療中的應用價值。

[1] 中國惡性胸腔積液診斷與治療專家共識組．惡性胸腔積液診斷與治療專家共識[J].中華內科雜志，2014，53(3)：252-256.

[2] 姚曉軍，劉倫旭.肺癌的流行病學及治療現狀[J].現代腫瘤醫學，2014，22(8)：1982-1986.

[3] 初向陽，薛志強，劉毅，等.單操作孔電視胸腔鏡肺葉切除術治療早期肺癌的臨床研究[J].中國胸心血管外科臨床雜志，2012，19(2)：113-115.

[4] 陸舜，虞永峰，紀文翔.2015年肺癌診療指南:共識和爭議[J].解放軍醫學雜志，2016，41(1)：1-6.

[5] 曹子昂. 2014第一版NCCN小細胞肺癌治療指南解讀[J/CD].中國醫學前沿雜志(電子版)，2013，5(12)：79-81.

[6] 鄒華，單錦露，李夢俠，等.438例肺癌惡性胸腔積液的診治及預后因素分析[J].重慶醫學，2015，44(27)：3794-3797，3802.

[7] 高輝，董小帥，劉莉.NSCLC 惡性胸腔積液患者存活率的影響因素分析[J].實用癌癥雜志，2016，31(2)：246-248.

[8] 王曉平，楊芳.雙腔中心靜脈導管引流惡性胸腔積液及腔內化療分析[J].臨床肺科雜志，2014，19(6)：1135-1136.

[9] Chao YK,Wen YW,Liu KS,et al.Biodegradable drug-eluting pellets provide steady and sustainable cisplatin release in the intrapleural cavity: In vivo and in vitro studies[J].Int J Pharm,2015,484(1-2):38-43.

[10] Wang Y,Luo X,Pan H,et al.Pharmacological inhibition of NADPH oxidase protects against cisplatin induced nephrotoxicity in mice by two step mechanism[J].Food Chem Toxicol,2015,83:251-260.

[11] 王布，張志華，張秀瓏，等.川芎嗪聯合順鉑影響Lewis肺癌小鼠移植瘤生長及微血管生成的研究[J].中國臨床藥理學雜志，2016，32(1)：51-54.

[12] 楊曉利，王峰，何煒，等.貝伐單抗聯合培美曲塞加順鉑一線治療Ⅳ期非小細胞肺癌的臨床觀察[J].西安交通大學學報(醫學版)，2013，34(4)：554-556.

[13] 任立新，王亞帝.紫杉醇聯合洛鉑或順鉑治療晚期老年卵巢癌的療效和安全性[J].中國老年學雜志，2013，33(10)：2284-2286.

[14] 余婷婷，徐細明，陳彪.恩度聯合GP方案治療晚期非小細胞肺癌療效及安全性的Meta分析[J/CD].中華臨床醫師雜志(電子版)，2013，7(9)：3943-3946.

[15] 李竹巖.血管內皮抑制素恩度的藥理分析與肝癌治療的臨床評價[J].中國現代藥物應用，2015，9(10)：3-4，5.

[16] 王嵐，劉暢，鞏傳鳳.調強放療聯合紫杉醇及恩度治療老年局部晚期非小細胞肺癌的臨床療效[J].中國老年學雜志，2014，34(24)：6913-6915.

Effect of Endostar combined with cisplatin cavity chemotherapy on peripheral blood sPD-L1 and CEA levels in treatment of middle-late stage non-small cell lung cancer

GUIPing,SONGYing,GUOGuang-yun
DepartmentofRespiratoryMedicine,People’sHospitalAffiliatedtoHubeiMedicalCollege,Shiyan,Hubei442000,China

Objective To analyze the application value of Endostar combined with cisplatin cavity chemotherapy in treatment of middle-late stage non-small cell lung cancer. Methods 130 patients with middle-late stage NSCLC were randomly divided into the control group and the observation group, 65 cases in each group. The control group was given cisplatin cavity chemotherapy treatment, and the observation group was given Endostar combined with cisplatin cavity chemotherapy treatment. Their treatment effect, peripheral blood soluble apoptosis ligand 1 (sPD-L1) and carcinoembryonic antigen (CEA) were compared between the two groups. Results There was no statistically significant difference in FACT-G-V4 total score, sPD-L1, CEA, VEGF, MMP-9 or OPN between the two groups before treatment (P>0.05). After 1-month treatment, FACT-G-V4 total score, sPD-L1, CEA, VEGF, MMP-9 and OPN in the observation group were lower than in the control group (P<0.05). At the same time, the total effectiveness of the treatment group was higher than in the control group (P<0.05), and the incidence of adverse reactions showed no statistically significant difference between the two groups (P>0.05). Conclusion Endostar combined with cisplatin cavity chemotherapy can not only effectively improve the recent therapeutic effects of patients with locally advanced NSCLC, but also can effectively reduce the peripheral blood sPD - L1 and CEA levels.

human recombinant endostatin injection; cisplatin; middle-late; non-small cell lung cancer

10.3969/j.issn.1009-6663.2017.07.016

442000 湖北 十堰，湖北醫藥學院附屬人民醫院 1.呼吸內科 2. 腫瘤科通信作者：宋盈，E-mail:songying319@126.com

2016-11-23]