正常孕婦不同孕周血清抑制素A的濃度及其與子癇前期發(fā)病的相關性研究

胡燕　張玲　吳盼星　謝吉蓉

[摘要] 目的 分析正常孕婦不同孕周血清抑制素A的濃度及其與子癇前期之間的相關性。 方法 選取2015年1月～2016年12月本院收治100例正常孕婦和20例子癇前期孕婦作為觀察對象，使用ELISA法檢測正常孕婦和子癇前期孕婦的血清抑制素A水平，并比較兩者之間血清抑制素A水平的差異。 結果 隨著孕周的增長，正常孕婦及子癇前期孕婦血清抑制素A水平呈逐漸增長的趨勢，且子癇前期孕婦血清抑制素A在各孕周均顯著高于正常孕婦（P<0.05）。 結論 隨著孕周的增長，孕婦血清抑制素A呈逐漸增長的趨勢，且其測定對于檢測子癇前期的出現(xiàn)具有較好的監(jiān)測作用。

[關鍵詞] 正常孕婦；血清抑制素A；子癇前期；相關性

[中圖分類號] R714 [文獻標識碼] B [文章編號] 1673-9701（2017）14-0057-04

[Abstract] Objective To analyze the concentration of serum inhibin A in the normal pregnant women at different gestational weeks and its correlation with preeclampsia. Methods 100 cases of normal pregnant women and 20 cases of pregnant women with preeclampsia who were admitted to our hospital from January 2015 to December 2016 were selected as the observation subjects. The levels of serum inhibin A in normal pregnant women and pregnant women with preeclampsia were measured by ELISA， and the difference in serum inhibin A level was compared between the two groups. Results With the increase of gestational age， the levels of serum inhibin A in normal pregnant women and pregnant women with preeclampsia were gradually increasing， and serum inhibin A in pregnant women with preeclampsia was significantly higher than that in normal pregnant women at all gestational weeks（P<0.05）. Conclusion With the increase of gestational weeks， the serum inhibin A shows a gradual increasing trend， and its determination for the detection of preeclampsia has a favorable monitoring effect.

[Key words] Normal pregnant women； Serum inhibin A； Preeclampsia； Correlation

子癇前期是一種出現(xiàn)在女性妊娠期間的特殊疾病，對母嬰健康安全造成嚴重威脅。該病的主要表現(xiàn)為高血壓、蛋白尿等癥狀，多出現(xiàn)于20孕周，其可導致圍產(chǎn)兒死亡，且增加了孕婦死亡的危險[1]。有研究指出，子癇前期引起的圍產(chǎn)兒死亡率高達16.5%、孕產(chǎn)婦死亡率達到9.5%[2]。子癇前期的發(fā)病機制比較復雜，目前主要的病理學理論認為在妊娠期間，母胎免疫平衡破壞，導致子宮螺旋小動脈修復受阻，胎盤著床異常，從而導致胎盤缺血缺氧，激活了局部細胞的免疫反應，致使氧化應激反應的發(fā)生，使得胎盤局部出現(xiàn)脂質(zhì)過氧化和氧自由基的釋放，同時引發(fā)了大量炎癥反應，激活了血清中的白細胞，造成血管內(nèi)皮細胞損傷，從而引起血管灌注量減少，從而引發(fā)了子癇前期[3，4]。抑制素在控制下丘腦—垂體—性腺軸調(diào)控系統(tǒng)中起到重要作用，抑制素能通過競爭性與激活素受體相結合，從而阻斷激活素的神經(jīng)傳導[5]。相關研究指出，女性在胎囊植入后2～3周，血清中的抑制素A水平就會出現(xiàn)升高跡象，并且會隨著孕周的增長而逐漸增長；在胎兒娩出后，血清抑制素A水平則會迅速恢復至正常水平[6]。有許多學者認為其與子癇前期的出現(xiàn)有一定的相關性。因此，文章主要針對正常孕婦不同孕周血清抑制素A的濃度及其與子癇前期之間的相關性展開分析，現(xiàn)報道如下。

1 資料與方法

1.1 一般資料

選取2015年1月～2016年12月本院收治正常孕婦100例和子癇前期孕婦20例作為觀察對象。正常孕婦的年齡為20～35歲，平均（25.6±3.6）歲；孕周為24～39周，平均（35.6±2.6）周；平均BMI指數(shù)為（23.5±2.6）kg/m2；入選標準：妊娠孕婦，無多胎妊娠、胎兒生長受限、生殖道畸形、慢性高血壓、糖尿病、心臟病及肝腎疾病和免疫疾病。子癇前期孕婦均符合《婦產(chǎn)科學》中關于子癇前期的診斷標準，年齡為20～34歲，平均（26.2±4.1）歲；孕周為25～39周，平均（35.5±2.3）周；平均BMI指數(shù)為（23.2±2.8）kg/m2；入選標準：均為妊娠孕婦，無多胎妊娠、胎兒生長受限、生殖道畸形、慢性高血壓、糖尿病、心臟病及肝腎疾病和免疫疾病。兩組在一般資料方面比較，差異無統(tǒng)計學意義（P>0.05），具有可比性。

1.2 方法

主要儀器：醫(yī)院實驗室提供的干燥箱、冰箱、恒溫箱、顯微鏡、圖像分析系統(tǒng)、德國西門子公司生產(chǎn)的SF-2100型全自動酶免疫分析儀及日本日立公司生產(chǎn)的7600型全自動生化分析儀等；主要試劑：抑制素A酶免試劑盒、DAB顯色劑、3%過氧化氫、TBS緩沖液等。

兩組在標本采集前1周均禁止使用任何影響胎盤功能的藥物?；颊咴谌朐汉竺恐芤淮卧绯靠崭钩槿≈忪o脈血3 mL，并置于玻璃試管中靜置1 h后進行離心，以3000 r/min的速率離心5 min，分離血清后置于冰箱內(nèi)冷藏備用。

1.3 觀察指標

使用ELISA法檢測正常孕婦和子癇前期孕婦的血清抑制素A水平，并比較兩者之間血清抑制素A水平的差異。

1.4統(tǒng)計學方法

采用SPSS 16.0 統(tǒng)計學軟件進行統(tǒng)計學分析，正態(tài)分布計量資料以（x±s）表示，采用t檢驗，P<0.05為差異有統(tǒng)計學意義。

2 結果

隨著孕周的增長，正常孕婦及子癇前期孕婦血清抑制素A水平呈逐漸增長的趨勢，且子癇前期孕婦血清抑制素A在各孕周均顯著高于正常孕婦（P<0.05）。見表1。

3 討論

抑制素是轉化生長因子-β（TGF-β）中的一員，主要是由垂體細胞和性腺細胞產(chǎn)生，屬于一種糖蛋白類激素。抑制素在調(diào)控下丘腦—垂體—性腺軸系統(tǒng)中具有重要作用，主要成分為α亞基和β亞基，是一種二硫鍵結構的異二聚體類蛋白[7]。β亞基主要分為兩種形式：βA和βB，也就成為抑制素A與抑制素B。抑制素在調(diào)節(jié)機制中具有重要作用，機體中有許多組織都可產(chǎn)生抑制素，如睪丸支持細胞、卵巢顆粒細胞、腦垂體、骨髓、脊髓、腎臟等多種組織中都可見抑制素mRNA的存在，但有許多研究證實女性在非孕期時抑制素的主要來源為性腺[8]。卵巢抑制素A主要來源于優(yōu)勢卵泡中的顆粒細胞以及黃體。女性妊娠后，胎膜以及胎盤都能夠分泌抑制素。且有研究指出，女性在分娩前后血清抑制素差異顯著，這可能是由于胎兒在娩出后胎盤的脫落使得血清中抑制素A水平大大降低，證實了胎盤是妊娠期間抑制素分泌的主要渠道，胎兒雖然也能夠產(chǎn)生一定水平的抑制素，但不是孕婦血清抑制素的主要來源[9]。

抑制素的調(diào)節(jié)主要受到性腺激素的控制，卵泡刺激素、黃體生成激素、胰島素樣生長因子1、轉化生長因子-β、雌二醇等都能夠促使機體抑制素水平的升高。而表皮生長因子、轉化生長因子-α及卵泡抑制素則可降低機體抑制素水平[10]。抑制素主要是由卵泡顆粒細胞和黃體細胞分泌，且能夠抑制卵泡刺激素的分泌，在促進雌二醇的合成以及優(yōu)勢卵泡的選擇中具有重要作用，其能夠調(diào)控卵泡的發(fā)育，同時對卵巢功能由一定的調(diào)節(jié)作用，能夠反映性腺的發(fā)育情況、卵泡的發(fā)育情況及女性排卵情況[11]。此外，抑制素能夠通過自分泌、旁分泌等方式，調(diào)節(jié)垂體、性腺等多種組織的生長和分化。女性妊娠期間，胎盤是產(chǎn)生抑制素的主要組織，主要通過自分泌或旁分泌的方式調(diào)節(jié)胎盤局部軸中促性腺激素分泌激素，包括人絨毛膜促性腺激素、孕激素、前列腺素等，對妊娠的出現(xiàn)、胎兒的發(fā)育有密切的相關性[12]。

有研究指出，在正常妊娠胎盤和子癇前期胎盤中均可觀察到抑制素的表達，且胎盤抑制素表達水平與其血清水平存在密切的相關性，提示胎盤為妊娠期間血清抑制素的主要來源[13]。有研究通過動態(tài)檢測妊娠產(chǎn)婦抑制素水平發(fā)現(xiàn)，在孕早期時，母體中的抑制素主要為抑制素A，且孕周為4周后抑制素A呈逐漸增長的趨勢，在胎兒娩出后迅速下降，娩出24 h后無法在產(chǎn)婦血清中觀察到抑制素的存在。有研究對無卵巢接受供卵且妊娠的孕婦進行觀察發(fā)現(xiàn)，其在妊娠期間的血清抑制素A水平與正常孕婦無明顯差異，這進一步證實胎盤是妊娠期間分泌抑制素A的主要組織[14]。在對妊娠孕婦抑制素A表達的研究中發(fā)現(xiàn)，孕早期時滋養(yǎng)細胞中就有抑制素A的表達，且隨著孕周的增長，抑制素A水平呈逐漸升高的趨勢，提示妊娠周期與抑制素A水平有密切的相關性[15]。

目前臨床對于妊娠期間胎盤分泌抑制素的機制尚未清楚，這很可能與局部作用和全身作用有關，局部反應包括調(diào)節(jié)胎盤分泌各種激素，如卵泡刺激素、黃體生成激素、胰島素樣生長因子1、轉化生長因子-β、雌二醇等；全身作用與抑制素進入絨毛間隙后進入子宮靜脈血循環(huán)，并作用于下丘腦—垂體—卵巢軸系統(tǒng)中，對卵泡刺激素、孕激素以及黃體酮等激素的分泌有密切的相關性[16]。在妊娠早期，抑制素主要是對子宮內(nèi)膜、免疫調(diào)節(jié)、植入準備以及胚胎著床及滋養(yǎng)細胞的分化等方面起到重要的控制作用，調(diào)節(jié)滋養(yǎng)層細胞進入子宮，從而促使子宮內(nèi)膜脫變?yōu)樘ケP的一部分。在妊娠中晚期，抑制素對胎兒生長發(fā)育起到重要的調(diào)節(jié)作用，能夠調(diào)節(jié)胎盤供血、維持正常妊娠環(huán)境等方面[17-19]。因此，抑制素在妊娠期間與胎盤的形成以及胎兒的發(fā)育和妊娠狀態(tài)的維持等方面具有重要作用。

子癇前期是一種妊娠期間特殊的疾病，對母嬰健康有嚴重影響。目前臨床尚未清除子癇前期的發(fā)病機制，其中以滋養(yǎng)細胞功能障礙和血管內(nèi)皮細胞功能障礙的理論被醫(yī)學界所認可。20世紀九十年代第一次有報道對子癇前期孕婦血清抑制素A異常升高進行了報道。后來經(jīng)過許多研究觀察證實，正常孕婦血清抑制素A也會隨著孕周的增長而升高，但子癇前期孕婦血清抑制素A水平要顯著高于正常孕婦，且血清抑制素A水平與病情呈正相關性[20]。

本次研究中顯示，隨著孕周的增長，正常孕婦及子癇前期孕婦血清抑制素A水平呈逐漸增長的趨勢，且子癇前期孕婦血清抑制素A在各孕周均顯著高于正常孕婦（P<0.05），提示血清抑制素A與子癇前期之間有密切的相關性，由此可見抑制素A的過度表達可能是引發(fā)子癇前期的高危因素。子癇前期患者抑制素A的異常升高，在子癇前期病理發(fā)生機制中的作用尚未明確，這可能與滋養(yǎng)細胞功能障礙引起的胎盤異常發(fā)育有關。此外，由于胎盤分泌抑制素A水平過高，導致胎盤局部調(diào)節(jié)軸中的卵泡刺激素、黃體生成激素、胰島素樣生長因子1、轉化生長因子-β、雌二醇等激素紊亂，從而引起子宮局部環(huán)境的變化，導致免疫調(diào)節(jié)機制被激活，使得滋養(yǎng)細胞表面黏附因子轉化出現(xiàn)異常，影響了滋養(yǎng)細胞的進入；同時導致母體血管的通透性下降以及血管內(nèi)皮細胞的損傷，使得母體心血管對妊娠引發(fā)的生理變化的適應力下降，導致胎盤內(nèi)的血流灌注量降低，這又加重了胎盤血灌注量不足的癥狀，從而使得代謝障礙進一步加劇，并最終導致子癇前期的出現(xiàn)[21]。子癇前期患者由于胎盤血灌注量不足，滋養(yǎng)細胞合成以及激素分泌處于失衡狀態(tài)，這就導致抑制素A水平的異常升高。過度表達的抑制素會引起血管內(nèi)皮細胞損傷，從而引起血管收縮，血壓升高，從而造成凝血功能異常，胎盤血管損傷導致滋養(yǎng)細胞進入子宮受到影響，增加了血管的阻力，使得胎盤血灌注量不足，而胎兒缺乏足夠的氧氣和營養(yǎng)物質(zhì)很可能會出現(xiàn)生長受限的并發(fā)癥。有學者通過觀察發(fā)現(xiàn)，孕晚期母體胎盤血灌注量不足時，反應最顯著的就是抑制素，其認為隨著子宮血供的減少，抑制素A會通過調(diào)整激素的分泌，改善胎兒對缺氧的應激反應[22]。子癇前期患者血清抑制素水平的異常升高，提示臨床產(chǎn)檢可以通過測定孕婦血清抑制素A水平，來輔助診斷子癇前期的發(fā)生，并且對子癇前期的臨床治療也有較好的預后評估作用，可以將其納入產(chǎn)前檢查的輔助項目中。

綜上所述，隨著孕周的增長，孕婦血清抑制素A呈逐漸增長的趨勢，且子癇前期孕婦血清抑制素A水平要顯著高于同孕期的正常孕婦，抑制素A的過度表達與子癇前期的出現(xiàn)有密切的相關性，血清抑制素A的測定對于檢測子癇前期的出現(xiàn)具有較好的監(jiān)測作用。

[參考文獻]

[1] 董旭東，吳云萍，江江，等.子癇前期胎盤抑制素A、胎盤激活素A和胎盤抑制素B基因的表達[J].實用婦產(chǎn)科雜志，2015，27（3）：194-197.

[2] 吳璨. 抑制素A與相關病理妊娠的研究進展[J]. 醫(yī)學綜述，2015，21（1）：30-32.

[3] 郁君，史夏琛子，武羿，等.抑制素A、激活素A、胎盤生長因子及子宮動脈搏動指數(shù)聯(lián)合預測子癇前期的研究[J].中國產(chǎn)前診斷雜志（電子版），2014，3（3）：7-14.

[4] 劉群英，呂秀翠.子癇前期抑制素A水平變化分析[J].中國誤診學雜志，2014，8（21）：5111-5112.

[5] 袁新華. 不同孕周早發(fā)型重度子癇前期期待治療與圍生結局的相關性[J]. 中外醫(yī)學研究， 2016，14（3）：105-107.

[6] 董旭東，朱寶生，焦存仙，等.正常孕婦及子癇前期患者血清抑制素A水平的研究[J].中華婦幼臨床醫(yī)學雜志（電子版），2015，12（32）：93-95.

[7] 梁玉華，柯瑋琳.抑制素β基因多態(tài)性與孕婦子癇前期易感性及新生兒圍生結局關聯(lián)研究[J].標記免疫分析與臨床，2015，22（8）：753-756.

[8] 孔德華，張文真，陳鐸，等.孕晚期β-hCG及抑制素-A水平與子癇前期相關性研究[J].中國婦幼健康研究，2016， 17（1）：8-10.

[9] 王琳，劉群英，葉元華，等.激活素A及抑制素A與子癇前期的相關性[J].齊魯醫(yī)學雜志，2016，21（6）：471-473.

[10] 顏建英，姜陵.激活素A和抑制素A在子癇前期和子癇患者中的表達及意義[J].中國婦幼保健，2014，26（20）：3144-3147.

[11] 董旭東，朱寶生，焦存仙，等.抑制素A和妊娠相關蛋白A在子癇前期中的研究[J].中國婦幼保健，2015，22（11）：1514-1516.

[12] 張曉麗，覃亦偉，趙曉勇，等.胎盤源性腫瘤壞死因子-α和肌肉生長抑制素對子癇前期患者及胎兒發(fā)育的影響[J].中國醫(yī)師進修雜志，2014，37（12）：46-50.

[13] 邱谷，戴世榮，王強，等.血清抑制素A檢測在子癇前期監(jiān)測中的作用[J].國際檢驗醫(yī)學雜志，2015，34（21）：2913-2914.

[14] 姜陵，顏建英.激活素A、抑制素A與子癇前期發(fā)病的研究進展[J].醫(yī)學綜述，2014，13（5）：337-339.

[15] 尹迎輝，許紅梅，吳寶萍，等.中孕期血清抑制素預測子癇前期發(fā)病的Meta分析[J].現(xiàn)代婦產(chǎn)科進展，2015，22（9）：746-747.

[16] 白穎，盧群，李巧平，等. 子癇前期患者血清LCN-2的表達及其與病情的相關性分析[J]. 中國醫(yī)藥科學，2016， 6（4）：49-51.

[17] 王芳，韓方，吳俊艷，等. IL-21、IL-22在子癇前期患者血清表達的研究[J]. 中國現(xiàn)代醫(yī)生，2016，54（2）：20-22.

[18] 呂哉華. 白細胞參數(shù)與子癇前期發(fā)病的相關性研究[J]. 當代醫(yī)學，2015，21（22）：139-140.

[19] 溫海燕，李曉紅. 孕期高危型HPV感染與子癇前期的相關性分析[J].中國現(xiàn)代醫(yī)生，2017，55（4）：62-64.

[20] Asvold BO，Vatten LJ，Tanbo TG，et al.Concentrations of human chorionic gonadotrophin in very early pregnancy and subsequent pre-eclampsia：A cohort study[J].Human Reproduction，2014，29（6）：1153-1160.

[21] Berks D，Hoedjes M，Raat H，et al. Risk of cardiovascular disease after pre-eclampsia and the effect of lifestyle interventions：A literature-based study[J]. Bjog An International Journal of Obstetrics & Gynaecology，，2013，120（8）：924-931.

[22] Myatt L，Clifton RG，Roberts JM，et al. Can changes in angiogenic biomarkers between the first and second trimesters of pregnancy predict development of pre-eclampsia in a low-risk nulliparous patient population？[J]. Bjog An International Journal of Obstetrics & Gynaecology，2013，120（10）：1183-1191.

（收稿日期：2017-02-20）