低氧肺動(dòng)脈高壓形成機(jī)制的研究進(jìn)展

嚴(yán)國森+雷桅

【摘要】 慢性低氧可使肺動(dòng)脈內(nèi)皮細(xì)胞（PAEC）及肺動(dòng)脈平滑肌細(xì)胞（PASMC）損傷而發(fā)生炎癥反應(yīng)并誘導(dǎo)低氧相關(guān)增殖信號(hào)通路激活， 表現(xiàn)為肺動(dòng)脈內(nèi)皮及平滑肌細(xì)胞增殖、遷移、分化、抑制凋亡， 以肺小血管細(xì)胞增殖、管壁增厚、管腔閉塞及胞外基質(zhì)增多為特征， 在低氧肺動(dòng)脈高壓肺血管重構(gòu)的發(fā)生發(fā)展有重要作用， 而對(duì)其調(diào)控的miRNA可能是新的治療手段。

【關(guān)鍵詞】 低氧；肺動(dòng)脈高壓；機(jī)制

DOI：10.14163/j.cnki.11-5547/r.2017.14.109

肺動(dòng)脈高壓（PAH）是一種高度惡性的慢性進(jìn)行性血管病， 發(fā)病時(shí)PASMC增殖， 引起肺血管肥厚， 導(dǎo)致肺血管阻力增加， 最終右心衰竭， 甚至死亡。慢性缺氧可引起肺動(dòng)脈內(nèi)皮損傷和功能紊亂， 誘導(dǎo)炎癥反應(yīng)， 進(jìn)一步引起肺血管的收縮和PASMC異常增殖， 促進(jìn)了PAH形成。有研究表明[1]， 肺血管的重構(gòu)是引起低氧性PAH特征性病理改變的首要因素。因此， 維護(hù)肺動(dòng)脈細(xì)胞增殖和凋亡之間的平衡， 延緩甚至逆轉(zhuǎn)肺血管重構(gòu)， 已成為治PAH的重要目標(biāo)。

1 PAH發(fā)生發(fā)展中炎癥反應(yīng)有著重要的作用

炎癥是PAH的一個(gè)重要病理特征， 表現(xiàn)為炎性細(xì)胞對(duì)肺血管浸潤， 包括T和B 淋巴細(xì)胞。T細(xì)胞參與炎癥啟動(dòng)與維持， 提示其可能對(duì)PAH發(fā)病機(jī)制有作用。通過基因敲除重組激活基因1（RAG1）， 小鼠右心室收縮壓和動(dòng)脈重構(gòu)顯著降低。同時(shí)重組激活基因1缺陷（RAG1 -/-）小鼠接受T17輔助細(xì)胞處理后， 可發(fā)展成PAH[2]。可以預(yù)見， T17輔助細(xì)胞的抑制劑的發(fā)展， 可能會(huì)成為抑制肺血管重構(gòu)進(jìn)而抑制PAH的新手段。

炎癥中產(chǎn)生的胞內(nèi)活性氧（ROS）通過改變細(xì)胞增殖和細(xì)胞內(nèi)的變化促進(jìn)PAH發(fā)生發(fā)展。小鼠缺氧處理后右心室收縮壓增加， 右心室肥大， 肺組織中ROS增加[3]。白藜蘆醇被證明具抗炎和抗氧化應(yīng)激。實(shí)驗(yàn)表明白藜蘆醇可顯著抑制PASMC增殖并緩解大鼠心室收縮壓升高和肺動(dòng)脈重構(gòu)。白藜蘆醇抑制HIF-1α表達(dá)和肺動(dòng)脈周圍炎性細(xì)胞浸潤， 并降低ROS的產(chǎn)生[4]。由上述內(nèi)容可知， 低氧導(dǎo)致肺血管炎癥浸潤， 白藜蘆醇可通過抗炎和抗氧化來抑制肺動(dòng)脈平滑肌的增殖， 進(jìn)而抑制PAH。

2 HIF-1α在PAH中的重要作用

HIF-1由α和β兩個(gè)亞基構(gòu)成， HIF-1為氧調(diào)控蛋白， 對(duì)氧濃度變化異常敏感， 所以被稱作“缺氧基因表達(dá)開關(guān)”[5]。缺氧可造成大量內(nèi)源性細(xì)胞因子失衡、一氧化氮（NO）釋放異常等， 造成肺血管收縮和舒張失衡， 進(jìn)而導(dǎo)致肺血管重構(gòu)， 最終形成PAH。有研究表明， HIF-1α對(duì)于低氧PAH形成有重要作用， 持續(xù)缺氧可致大鼠PAH的形成， 在低氧誘導(dǎo)的PAH模型證實(shí)：低氧刺激后肺動(dòng)脈壓力明顯升高， HIF-1α蛋白在肺動(dòng)脈中表達(dá)明顯增加， 表明HIF-1α的過表達(dá)可能在PAH形成起到重要的作用[6]。HIF-1α可促進(jìn)PASMC的收縮和細(xì)胞活性， 在PAH的的患者中， PAEC中的HIF-1α的表達(dá)量也是增加的[7]。

3 增殖相關(guān)信號(hào)通路被激活導(dǎo)致肺血管重構(gòu)

Rho家族屬于GTP酶超家族， RhoA 可激活下游靶分子Rho激酶， 進(jìn)而調(diào)節(jié)細(xì)胞收縮、分化、遷移、凋亡、增殖等生物學(xué)功能和行為。RhoA/Rho激酶信號(hào)通路在COPD引起的PAH中發(fā)揮顯著作用。研究發(fā)現(xiàn)PAH時(shí)血清應(yīng)答因子（SRF）及其mRNA表達(dá)上調(diào)， 細(xì)胞增殖的增加， 細(xì)胞凋亡有明顯抑制作用， 同時(shí)沉默SRF后得到相反效果；SRF基因敲除后則可降低PAH發(fā)生[8]。SRF / EGR-1通路激活增加PASMC增殖并抑制凋亡， 導(dǎo)致PAH的發(fā)生發(fā)展。這可為日后在治療PAH治療上提供了新渠道。

在細(xì)胞的增殖、分化的過程中EGFR信號(hào)通路發(fā)揮重要作用。低氧會(huì)使人肺微血管的增殖內(nèi)皮細(xì)胞增殖， 需EGFR介導(dǎo)的細(xì)胞外信號(hào)調(diào)節(jié)激酶ERK激活， ERK表達(dá)上調(diào)， 在使用EGFR抑制劑和ERK通路抑制劑后可明顯抑制[9]。由上可知， 激活增殖相關(guān)信號(hào)通路確實(shí)可導(dǎo)致肺血管重構(gòu)。

4 凋亡被抑制在PAH進(jìn)展擔(dān)任重要角色

細(xì)胞凋亡是生物體內(nèi)新陳代謝重要生理過程， 表現(xiàn)為PASMC減少， 抑制血管重構(gòu)， 進(jìn)而降低肺動(dòng)脈壓。PASMC過度增殖和凋亡減少， 肺血管管壁增厚、縮窄， 進(jìn)而PAH。Bcl-2 是目前已知最重要的細(xì)胞凋亡調(diào)控因子， 并在凋亡調(diào)節(jié)信號(hào)通路中擔(dān)任重要角色。研究表明缺氧誘導(dǎo)血清反應(yīng)因子的上調(diào)參與了其下游的Bcl-2凋亡效應(yīng)， Bcl-2上調(diào)隨著SRF增加而增加， 在使用SRF的siRNA后SRF和PBcl-2蛋白表達(dá)明顯抑制；SRF的siRNA和Bcl-2的siRNA顯著降低低氧PASMC活力， 增強(qiáng)細(xì)胞凋亡[10]。這表明Bcl-2被抑制會(huì)促進(jìn)肺血管重構(gòu)， SRF的siRNA和Bcl-2的siRNA或許會(huì)成為抑制PAH新的途徑。

5 miRNA在調(diào)控PAH中發(fā)揮重要作用

PAH特點(diǎn)是PASMC過度增殖進(jìn)而肺小動(dòng)脈閉塞重構(gòu)， 目前沒有有效方法治療PAH[11]。在慢性缺氧誘導(dǎo)下miR-143 / 145基因敲除小鼠肺動(dòng)脈壓力得到有效抑制[12]， 表明miR-143 / 145基因在低氧性PAH發(fā)生發(fā)揮重要作用。

新生兒持續(xù)性PAH是一種臨床綜合征， 表現(xiàn)為血管內(nèi)外膜厚度增加。研究用肺組織microRNA芯片分析miRNA影響細(xì)胞轉(zhuǎn)化的作用。在低氧條件下， 肺血管內(nèi)皮細(xì)胞的mir-126a-5p表達(dá)量增加， 同時(shí)其平滑肌肌動(dòng)蛋白α表達(dá)增加。同時(shí)發(fā)現(xiàn)PI3K p85和Akt比對(duì)照組表達(dá)上調(diào)[13]。由上可知， mir-126a-5p參與調(diào)節(jié)了PAH中的PI3K/Akt信號(hào)通路。

6 小結(jié)

綜上所述， 在PAH的發(fā)生發(fā)中， 有眾多影響因素和機(jī)制， 大部分研究側(cè)重低氧誘導(dǎo)細(xì)胞增殖、血管再生與重構(gòu)、動(dòng)脈狹窄、調(diào)控因子變化等， 隨著未來對(duì)PAH機(jī)制的進(jìn)一步研究與實(shí)踐， 對(duì)新的治療靶點(diǎn)、干預(yù)手段的探究， 診治PAH就會(huì)取得突破性進(jìn)展， 進(jìn)一步降低PAH發(fā)生率及死亡率。

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[收稿日期：2017-03-10]