小兒難治性肺炎支原體肺炎免疫機制與治療進展

梁敏

【摘要】 小兒難治性肺炎支原體肺炎發生、進展與免疫關系密切，免疫與肺炎支原體入侵損害、炎癥、混合感染關系密切，體液免疫、細胞免疫、免疫細胞、細胞因子在免疫炎癥損害中發揮重要作用。小兒難治性肺炎支原體肺炎治療主要包括病因治療、抗感染治療、抗炎治療、免疫治療、支持治療、內鏡灌洗或清除手術，糖皮質素等藥物缺乏明確的用藥標準。目前小兒難治性支原體肺炎的治療亟待規范化。

【關鍵詞】 小兒； 難治性肺炎支原體肺炎； 免疫； 治療

doi：10.14033/j.cnki.cfmr.2017.15.089 文獻標識碼 A 文章編號 1674-6805（2017）15-0161-03

感染性疾病已成為人類死亡的主要病因之一。小兒肺炎是兒科住院首位病因。肺炎支原體是小兒肺炎常見的病原體，占小兒社區獲得性肺炎的23%～30%，學齡兒童占50%以上[1-2]。難治性支原體肺炎尚無明確的定義，一般是指合理應用大環內酯類抗生素，病情仍進展的肺炎。近年來，肺炎支原體肺炎難治病例明顯增多，使用大環內酯類抗生素治療后病情無明顯的好轉，出現肺部大面積受累、胸腔積液等嚴重的肺部病變，嚴重者可并發支氣管擴張、肺不張等并發癥，進展為重癥肺炎，引起過敏性紫癜、腦炎等肺外病變，甚至可致死亡[3-4]。許多學者對小兒難治性肺炎支原體肺炎的發病機制、流行病學特征、治療方法進行了研究，本次研究就該病的免疫機制、治療進展研究成果進行概述。

1 小兒難治性肺炎支原體肺炎免疫機制

小兒難治性肺炎支原體肺炎的發病機制未被闡明，但可以肯定與免疫關系密切，學者們從免疫與入侵損害、炎癥、混合感染三個方面進行深入探討。

1.1 免疫與入侵損害

肺炎支原體入侵呼吸道是感染的首要步驟，其攜帶有P1黏附蛋白為主的黏附因子，對胰蛋白酶敏感，與宿主靶細胞表面受體結合，會使肺組織吞噬細胞功能喪失，影響機體免疫功能。肺炎支原體具有較強的穿透能力，可融合并侵入宿主的氣道上皮細胞。近年來研究發現，肺炎支原體能夠分泌具有免疫原性的細胞毒素致病因子，誘導細胞凋亡。另一項研究發現，肺炎支原體含有一種可能導致淋巴細胞、單核吞噬細胞等免疫細胞凋亡的脂蛋白。概括而言，肺炎支原體對機體自身免疫會產生破壞作用，通過誘導細胞凋亡等途徑在感染發生、進展中發揮作用。

1.2 免疫與炎癥

肺炎支原體肺炎可通過免疫炎癥引起機體損害，可能與肺部炎癥反應加重、肺外病變產生的重要原因，其誘導免疫反應主要通過體液免疫、細胞免疫、免疫細胞、細胞因子作用。

1.2.1 細胞免疫 肺炎支原體感染后，T淋巴細胞會啟動免疫保護機制，但與此同時會產生免疫損害。輔助T細胞產生的TNF-β、IFN-γ、IL-12等促炎介質能夠增強細胞毒性作用，誘導產生殺傷作用，實驗室檢查證實Th1細胞因子水平與難治性肺炎支原體患者的疾病嚴重程度、肺部病變范圍、肺外并發癥呈正相關[5]。肺炎支原體感染引起的肺部癥狀并不僅僅是由肺炎支原體直接引起的細胞損傷，而是淋巴細胞誘導產生的免疫炎癥損傷[6]。Jones等認為肺炎支原體感染后，CD8+T細胞通過Th2間接導致T細胞減少。大量研究顯示，難治性肺炎支原體肺炎患兒外周血CD4細胞在急性期、恢復期顯著下降[7]。細胞免疫損傷作用不容忽視，在難治性肺炎支原體感染進展中發揮重要作用，免疫失衡發揮關鍵作用。

1.2.2 體液免疫 體液免疫在難治性肺炎支原體肺炎中也發揮重要作用，肺炎支原體抗原在機體組織器官中存在類似的抗原，從而在腦、肝等臟器中產生免疫復合物，免疫系統被廣泛激活，大量的白細胞被吸引到病變部位，釋放溶菌酶，導致水解酶大量增生，產生破壞性作用，從而引起肺外損害[8]。臨床研究證實，肺炎支原體感染后急性期、恢復期血清IgM等補體水平明顯上升，與疾病嚴重程度密切相關，難治性肺炎支原體這些指標改變更為顯著，同時在恢復期恢復得更慢[9]。Aurora等認為免疫B細胞產生的抗體、氣道表面免疫復合物可能是炎癥持續存在、難以控制的重要原因。

1.2.3 細胞因子 肺炎支原體感染可廣泛的激活免疫細胞，誘導外周細胞產生細胞因子，通過細胞因子網絡發揮作用，包括白介素、sIL-2R、TNF-β、IFN-γ、TNF等，這些細胞因子反應越強烈，疾病越嚴重，機體損害發生的風險越高[10]。臨床研究證實，難治性肺炎支原體肺炎小兒外周IL-2水平顯著下降，sIL-2R明顯上升，且轉歸困難，血清IL-5、ILF等指標明顯上升。與此同時NO水平明顯上升，NO是重要的細胞炎癥損傷標志物[11]。國內外多項研究證實，難治性肺炎支原體感染的患兒肺泡灌洗液細胞因子水平與普通感染患者存在顯著差異，IL-4等促炎因子指標水平上升。當然也有學者持不同意見，認為難治性患兒的血清IL-2、IL-4、IL-6、TNF-α、IFN-γ差異無統計學意義（P>0.05）[12-13]。不同細胞因子在耐藥、難治性肺炎進展中發揮的作用不盡相同，在不同階段指標變化特點不盡相同，特別是在疾病早期，受機體早期防御反應等因素影響，部分指標早期變化不顯著。有部分指標可能在難治性肺炎支原體肺炎發生、進展中未能發揮主導作用[14]。難治性肺炎支原體肺炎中細胞因子的變化十分復雜，不同階段不同指標變化并不完全清楚，限制了這些指標在疾病預測、療效評估中的價值。

1.3 免疫與混合感染

在出現肺炎支原體感染后，免疫功能出現紊亂，抗感染能力進一步下降，條件致病菌感染風險上升，從而引起難治性肺炎支原體肺炎發生，混合感染者肺外并發癥發生率高于普通感染者[15]。

2 小兒難治性肺炎支原體肺炎治療

2.1 病因治療

難治性肺炎支原體感染病因復雜，可能與其他慢性疾病，如哮喘，血液系統疾病如貧血等因素有關，對于嬰幼兒，低體重、先天性疾病等也可能是疾病難治的重要原因，控制治療合并癥對于難治性肺炎支原體肺炎的防治具有積極意義。

2.2 抗感染治療

抗感染藥物是治療難治性肺炎支原體感染的必要方法，治療藥物仍以大環內酯類藥物為主，同時常有混合感染，選擇抗生素需結合原因、機制、血癥發生情況，選擇合適的藥物，如治療血癥方面，紅霉素可能優于阿奇霉素。難治性肺炎支原體感染MP抗體可能存在多個時期，治療需要做好滴度檢測。單純采用大環內酯類藥物療效欠佳者，還可聯合利福平治療，該藥具有協同抑菌作用。臨床研究證實，小劑量短程應用利福平較單一采用大環內酯類藥物療效更好。目前，針對耐藥性問題，第三代大環內酯類藥物酮類酯類已進入臨床研究階段，但仍缺乏兒童資料。對于混合感染難治性肺炎支原體肺炎，如肺炎克雷伯菌、肺炎衣原體，需及早確診，應用抗細菌、抗病毒、抗真菌藥物進一步治療[16]。抗感染藥物的應用方法包括降階梯及升階梯兩種，對于混合感染在病原學結果出來之前，經驗性用藥需依據原有的感染病原學特征，注意鑒別其他部位感染、菌群失調所致二重感染、調整抗感染藥物使用策略。抗感染治療劑量、時機的選擇也非常重要，需根據最小病原體滴度、最小抑菌濃度、藥物的藥理學，選擇合適的劑量、療程[17]。

2.3 抗炎治療

抗炎治療是難治性肺炎支原體感染治療的關鍵，局部呼吸道及全身炎癥反應是疾病發生、療效不佳的重要原因。抗炎藥物首選糖皮質激素，可增強機體免疫，改善呼吸系統功能，但其安全性、有效性仍有待商榷，我國不提倡使用激素。一般認為若難治性肺炎支原體肺炎出現肺不張等嚴重并發癥，可嘗試聯合應用，并得到臨床證實聯合用藥可增進療效，改善灌洗液細胞因子水平[18]。糖皮質激素的使用方法仍有待規范化，重視不良反應的管理[19]。重組活化蛋白是一種常用的抗炎藥物，在國外應用較高，主要用于治療難治性肺炎支原體肺炎引起的血癥，其具有抗血栓形成、抗炎及纖維蛋白溶解等作用，對于支原體感染合并肺炎鏈球菌感染的患兒療效較好。中藥抗炎藥物在難治性肺炎支原體感染中的價值也越來越受到重視，首選血必凈注射液，Meta分析顯示炎琥寧療效肯定，聯合西醫治好可增進療效[20]。

2.4 免疫治療

免疫調節劑主要包括胸腺肽α1、丙種球蛋白等，臨床研究證實其可改善免疫指標，縮短療程，減少抗生素使用時間[21]。系統評價顯示，免疫球蛋白輔助常規治療小兒重癥肺炎療效較好[22]。但免疫調節劑使用過程中可能出現無反應情況，多見于熱程較長者。

2.5 支持治療

小兒難治性肺炎支原體肺炎可導致多組織器官受累，可能影響呼吸、循環系統功能，患者可能出現呼吸衰竭等并發癥。呼吸支持可糾正低氧血癥，預防酸中毒，首選正壓通氣。早期的體液管理，有助于改善微循環，必要時聯合血管活性藥物，可及早清除炎癥介質、毒素，預防疾病惡化，降低器官衰竭風險。營養管理也有重要的意義，及早腸內營養支持非常必要，特別是重癥患兒，腸外營養支持中聯合輔助制劑，有助于改善免疫狀態。對于并非膿毒血癥的患兒，血液凈化也不失為一種治療方法，可快速清除酸性、毒素、代謝物堆積，預防器官衰竭。

2.6 手術

支氣管鏡灌洗術是治療難治性肺炎支原體肺炎的重要方法，可清除氣道黏膜附著的有害病原、炎性介質、分泌物、痰栓，改善氣道通氣狀態，改善體征，適合肺不張患者。肺泡灌洗液中增加糜蛋白酶、地塞米松等藥物，可發揮局部靶點作用，控制支氣管病變，減輕組織細胞損傷[23]。支氣管鏡活檢鉗結合球囊擴張，可治療難治性肺炎支原體肺炎引起的氣道狹窄，預防后遺癥[24]。此外，冷凍介入、氬氣介入、激光介入，可用于彌漫性出血、炎性肉芽組織清除、痰栓的治療[25]。

3 小結

總體來看，小兒難治性肺炎支原體肺炎免疫機制研究并未被完全闡明，治療缺乏明確的標準，糖皮質激素等藥物使用亟待規范化。近年來，針對基因、炎性作用、免疫失活、炎癥信號通路、細胞凋亡、凝血功能異常有關的新藥不斷涌現，在難治性肺炎支原體肺炎治療中也有一定的潛力，通過抑制、調控效應細胞活性，有助于抑制重癥肺炎進展，今后有望出現治療支原體感染肺炎的特效藥物。

參考文獻

[1]中華醫學會兒科學分會呼吸學組，《中華兒科雜志》編輯委員會.兒童社區獲得性肺炎管理指南（2013修訂）（上）[J].中華兒科雜志，2013，51（10）：745-752.

[2]劉金榮，彭蕓，楊海明，等.難治性肺炎支原體肺炎的表現特征和判斷指標探討[J].中華兒科雜志，2012，50（12）：915-918.

[3]陳曉穎，董漢權，郭偉，等.417例肺炎支原體肺炎肺外并發癥臨床分析[J].天津醫藥，2013，41（7）：668-670.

[4]崔娟，王佳，姚慧生，等.2006-2010年兒童肺炎支原體感染流行病學分析[J].中國實用兒科雜志，2013，28（6）： 446-448.

[5]熊庚.小兒肺炎支原體肺炎322例的CT征象研究[J].臨床醫學，2015，35（10）：112-113.

[6]楊海軍.小兒肺炎支原體感染影像學特點分析[J].華南國防醫學雜志，2016，30（1）：31-34.

[7]沈美聰.兒童難治性支原體肺炎的臨床特征及治療[J].中外醫學研究，2016，14（26）：133-134.

[8]鐘昌課.小兒支原體肺炎42例臨床分析[J].中國醫學創新，2013，10（15）：105-106.

[9]牛波，池躍朋，帥金鳳，等.兒童難治性肺炎支原體肺炎免疫機制探討[J].中國醫藥導報，2016，13（6）：107-110.

[10]厲娟.肺炎支原體肺炎患兒肺泡灌洗液β防御素3蛋白水平的變化[D].長沙：湖南師范大學，2011.

[11]黃寒，鐘禮立，彭力，等.兒童難治性支原體肺炎肺泡灌洗液中白三烯水平研究[J].中國內鏡雜志，2012，18（7）：678-683.

[12]張新星，陳正榮，顧文婧，等.難治性肺炎支原體肺炎患兒肺泡灌洗液中sB7-H3及細胞因子表達[J].臨床兒科雜志，2016，34（8）：561-565.

[13]梁坤，田玲，吳小磊，等.難治性肺炎支原體肺炎患兒泡灌洗液中白細胞介素-6、白細胞介素-10及T細胞亞群水平研究[J].中國小兒急救醫學，2014，21（11）：689-692.

[14]施弦，黃秋玲，郁峰，等.兒童難治性肺炎支原體肺炎血清炎性細胞因子的檢測[J].中國醫學科學學院學報，2013，35（2）：221-223.

[15]張新星，季偉，顧文婧，等.2005年至2014年蘇州地區兒童呼吸道肺炎支原體感染流行病學分析[J].中華傳染病雜志，2015，33（10）：594-598.

[16]周彩麗，賈云喬，劉宗偉，等.兒童難治性肺炎支原體肺炎肺功能的變化規律及臨床意義[J].中國婦幼保健，2016，31（19）：3952-3955.

[17]劉金紅.38例小兒難治性肺炎支原體肺炎臨床分析[J].中外醫學研究，2014，12（9）：131-132.

[18]趙春陽，蔡佳怡，姜明燕.糖皮質激素在兒童支原體肺炎治療中的作用的系統評價分析[J].臨床藥物治療雜志，2016，14（1）：28-34.

[19]衛生部辦公廳.糖皮質激素類藥物臨床應用指導原則（節選）[J].藥物不良反應雜志，2011，13（1）：40-41.

[20]羅欽宏，梁錦枝，黃艷瓊，等.炎琥寧聯合阿奇霉素治療小兒支原體肺炎的療效及安全性的Meta分析[J].中國實驗方劑學雜志，2014，20（1）：198-203.

[21]李媛.胸腺五肽治療支原體肺炎的療效分析[J].中國醫學工程，2014，22（5）：66-67.

[22]何兵，邊俊梅，蔣嶼姝，等.連續靜注丙種球蛋白輔助治療小兒重癥肺炎的系統評價[J].武漢大學學報（醫學版），2013，34（4）：589-595.

[23]孫軍鋒，高文杰，王偉，等.支氣管鏡在兒童難治性支原體肺炎的臨床診斷及治療價值[J].河北醫藥，2012，34（24）：3743-3744.

[24]顧浩翔，陸敏，車大鈿，等.纖維支氣管鏡和肺泡灌洗術在肺不張診斷和治療中的價值[J].實用兒科臨床雜志，2012，27（4）：262-264.

[25]梁磊，楊澤玉，王亞亭.纖維支氣管鏡肺泡灌洗診治兒童肺炎支原體肺炎臨床研究[J].中國實用兒科雜志，2014，29（6）：434-437.