頭孢菌素類品種研發與生產現狀探討

關成山

（哈爾濱三聯藥業股份有限公司）

摘 要：當前，我國的醫藥行業發展水平顯著提高，頭孢菌素的研發和生產水平也得到了顯著的提升，但是我們也應該看到，頭孢菌素的研發和生產依然需要不斷的改進和完善，我們贏正確對待其中的問題，同時采取有效措施對其加以控制和改進，從而更好地促進我國頭孢菌素類藥品的生產和研發。

關鍵詞：頭孢菌素類品種；研發；生產現狀

頭孢菌素實際上是一種抗生素類藥物，其臨床上的主要作用是消炎和止痛。對于該藥物的研發和生產，我國已經經歷了較長時間的努力和發展，當前該藥物的品種也越來越多，但是與其他國家相比，我國頭孢菌素的研發和生產還存在著一定的問題和不足，在生產技術和生產能力方面都處于較為落后的狀態，此外還需采取多種措施對其予以改進和完善。對頭孢菌素的生產和研發予以完善能夠顯著提高生產的質量和效率。

1 頭孢菌素類品種的主要母核

1.1 由青霉素擴環得到7-ADCA

7-ADCA所制備的頭孢菌素類品種有C-位未改造品種，第一代到第三代加頭孢氨芐、頭孢他美酯等。青霉素出路之一是精加工生產6-APA、7-ADCA，2012年-季度國內生產7-ADCA即達210噸以上。

1.2 由頭孢菌素C裂解制備7-ACA

以7-ACA為母核所制備的頭孢菌素類品種占絕大多數，如：頭孢噻吩、頭孢呋辛、頭孢曲松、頭孢吡肟等。近幾年國內的7-ACA已得到長足發展，已能滿足大量出口，2015年一季度即生產620噸。但頭孢菌素-C裂解后的產物，應綜合利用，其中的去乙酰7-ACA是某些頭孢菌素類品種的重要中間體，如制備頭孢呋辛中C。一位即要去乙酰基。

1.3 由青霉素G-鉀鹽制備GCIE（或GCIH）

目前頭孢菌素類品種的制備除運用7-ADCA、7-ACA母核合成目標物以外，還有一重要母核即GCIE，它是某些C-修飾品種必不可少的原料，用GCIE（或GCIH）可制備頭孢菌素類品種。

2 國內頭孢菌類品種研究開發現狀

2.1 國內研究開發以仿制為主

自20世紀70年代開始，我國就已經開始了頭孢菌素類藥物的研制和生產，而此時主要講精力都投入到了仿制研究方面。近幾年，我國對頭孢菌素類品種進行研究時還是處在仿制研究的階段。雖然我國對某些工藝方法采取了一些方式進行了一定的改進和完善，但在很多方面依然需要采取有效措施加以改進和完善，同時研發和生產技術的精細度也存在一定的局限和不足。

2.2 國內創新研究研發成功品種頭孢硫脒

雖然我國當前的研發依然以仿制研究為主，但是在這一過程中也取得了一定的研發成效，提高了技術含量，例如頭孢硫脒，這種藥物的研究主要是按照頭孢呋辛、頭孢頭孢噻肟以及頭孢唑林為主要的參照物，該藥物為三者的進一步研發和更新提供了非常好的條件。頭孢硫脒同時具有有頭孢唑林、頭孢呋辛以及頭孢噻肟三者的性質和療效，但前者的臨床療效更為明顯。此外該藥物也衍生出了其特有的一部分屬性。

3 頭孢菌素類品種生產現狀及改進意見

3.1 頭孢菌素類品種在國內的生存現狀

頭孢菌素是一種臨床效果十分顯著的抗感染類藥物，據相關部門統計，近年來我國所銷售的頭孢菌素品種在35種以上，其銷售的數量和銷售額十分驚人，在總藥品銷售額中占16%以上，其他類型的藥物最高業績均在10%以下.其中銷售額在一億人民幣以上的就有20余個，此外還有5種藥品的銷售額甚至達到了十幾億。沒有列入調查中的藥物品種也占有一部分的額度。所以國內的頭孢菌素類藥品發展和生存空間十分廣闊。但我們也應清楚地看到我國頭孢菌素的研發和生產與西方國家相比存在著十分明顯的差距。受到多種不同藥品的沖擊，我國頭孢菌素類平藥物研發和生產還存在著一定的問題，需要采取有效的措施不斷的改進和完善，進而更好地推動我國頭孢菌素類藥物的發展。

3.2 國內生產現狀與國外主要國家的比較

在我國的藥典當中有記錄的頭孢菌素類藥物共15種，其中只有一種是我國自主研發而成的，其他的藥品都是從國外引進和借鑒的，該藥物為頭孢硫脒，與我國形成鮮明對比，西方很多發達國家自主研發的數量達到了30余種，我國頭孢菌素哦品種和很多西方發達國家相比數量較少，存在著較為明顯的差距。此外因為我國各項技術和創新能力都存在著一定的不足，所以我國頭孢菌素生產的水平也十分有限，生產量與發達國家相比也存在著明顯差距。表現尤為明顯的是第二代頭孢菌素類藥物的研發和生產，其落后性更為顯著，所以起我國相關部門應采取有效措施加強頭孢菌素類藥物的生產和研究力度和研究水平。

3.3 國內醫藥企業應加大工藝研究

在頭孢菌素類藥物生產的過程中，應不斷加大第三代和第四代品種的研究和生產力度，此外還應對現有品種的工藝進行有效的研究和改進，從而使得生產技術更加完善，更加科學，進而更好地滿足日益增長的市場需求。在滿足人們用藥需求的同時，也更好地滿足藥物自身的發展需要，促進頭孢菌素類藥物在我國的研究和發展。

3.4 產品的溶解

加強對現有品種和在研品種的微粉化研究，建議引進氣流粉碎機解決產品溶解性能。

3.5 7-ACA的標準問題

國內7-ACA現生產廠家近十家，但產品質量參差不齊，應著手建立7ACA的統一標準，便于對頭孢菌素產品的收率和質量的控制。

4 對國內頭孢品種研究的建議

（1）開發窄譜品種。在治療復雜性混合感染中廣譜抗生素發揮發揮了重大作用，但在一般情況下臨床亦選用窄譜抗生素，如頭孢磺啶（第二代）對銅綠假單胞菌十分有效，除氨基糖苷類外為首選品種。（2）大力研究第四代頭孢菌素類品種工藝，以期得到真正意義上的工業化生產。（3）應加強以7-ACA為原料的口服頭孢品種的仿制研發。國內口服頭孢菌素發展極快，在2014年銷售千萬元以上的十余個品種中，口服品種占很大比例。（4）創新品種的研究走“me too”路線。國內在氨基糖苷類方面已開發出依替米星、威他米星。頭孢菌素類亦可效仿。（5）對一些新劑型進行研發，如p-內酰胺類抗生素是時間依賴型抗生素，因此開發一些緩釋產品解決半衰期短的問題。如美國藥典就已收載頭孢克洛的緩釋膠囊。（6）對甲氧基頭孢菌素類品種的仿研應加大力度，加快步伐對“頭霉素C”的生物發酵進行研究，但目前更多的還是從7-ACA、GCIE出發用化學方法合成7a-甲氧基母核。在完成現有品種的仿研的同時從中尋找“me too”類新品種。

結束語

頭孢菌素類藥物在我國的具有較大的發展空間和發展潛力，但是我們也應該清醒地意識到頭孢菌素類品種的研究還需不斷加強，我國自主研發的頭孢菌素類藥物還不是很多，無法和一些西方的發達國家相比。此外，我國在生產技術上也存在著非常大的不足，生產水平較低，對生產質量也產生了十分不利的影響。若要改變這種現狀，就需要研究人員采取積極有效的措施解決這一過程中存在的問題與不足。進而可有效提高我國頭孢菌素生產和研發的技術水平，從而促進我國頭孢菌素類藥物生產和研發的良性發展。

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