糖尿病腎病的研究進展

王毅+彭文

摘要：糖尿病腎病（diabetic nephropathy，DN）是目前最嚴重的糖尿病（diabetes mellitus，DM）慢性并發癥，約有三分之一的DN患者會發展成為終末期腎臟疾病（End-Stage Renal Disease，ESRD），是導致ESRD的主要原因，然而，DN的發病機制尚不完全清楚，并未有完善的治療體系，這對我們治療DN造成了極大的困難。本文將對現階段DN的發病機制及中醫治療的研究進展進行簡要的總結。關鍵詞：糖尿病腎病；中藥；治療進展

中圖分類號：R256.5 文獻標識碼：A 文章編號：1006-1959（2017）13-0041-03

Abstract：Diabetic nephropathy（DN）is currently the most severe diabetes mellitus（DM）of chronic complications，about 1/3 of DN patients will develop into end-stage renal disease（ESRD），is the main reason leading to ESRD，however，the pathogenesis of DN is still not completely clear，do not have perfect treatment system，which have caused great difficulties for us to treat DN.This paper will study the pathogenesis and treatment of traditional Chinese medicine on the stage of DN are briefly summarized.

Key words：Diabetic nephropathy；Chinese medicine；Treatment progress

迄今為止，糖尿病腎病仍舊是糖尿病的微血管病變的最常見的并發癥[1]，有著預后差、治療復雜的特點，我國約有1.14億成年人患有糖尿病，并且呈上升趨勢，其中約有30% I型糖尿病患者及10% II型糖尿病患者逐漸發展為DN[2]，許多因素都與DN的發病有著密不可分的聯系，其中包括高血糖誘導的AGEs的激活、RAAS系統、TGF-β-Smad-MAPK及氧化應激反應（ROS）等因素。因此，積極有效的治療DN是我們亟待解決的問題。

DN主要引起腎小球及微血管的病變，其中以腎小球硬化最為顯著[2]，伴有腎小球的體積增大，伴有明顯的系膜基質擴張，腎小球濾過屏障受損。足細胞與腎小球內皮細胞、腎小球基底膜共同構成腎小球濾過屏障（The glomerular filtration barrier，GFB），這三者中任何一方的缺失或功能發生障礙都會使屏障受損，進而引發蛋白尿。足細胞是GFB的重要組成部分，在GFB中起到核心的作用，是維持GFB功能的關鍵，足細胞受到損傷時，表現出形態上的足突融合，從基底膜上脫離，甚至死亡，致使濾過屏障受損，進而引發蛋白尿的出現[3]。之前的研究發現當DN發生時，我們可以根據足細胞凋亡的程度來鑒別蛋白尿的進展程度。

1DN發病機制的研究進展

1.1內質網應激與糖尿病腎病

內質網（endoplasmic reticulum，ER）是調節Ca2+的重要細胞器，在蛋白質的折疊和加工中起重要作用[4]，在高血糖，蛋白尿和游離脂肪酸等病理情況下，內質網應激（endoplasmic reticulum stress，ER Stress）可能會致未折疊蛋白的積累，ER Stress在病理條件下使內質網功能產生障礙，導致細胞內積聚異常蛋白，進而引起相應細胞內信號通路激活，被稱為未折疊蛋白反應（UPR）[5]。哺乳動物細胞的ER Stress感受蛋白包括ATF6，PERK，IRE1三種，未發生應激時，無活性的三種感受蛋白與GRP78結合，當出現誘發因素破壞內質網內穩態時，未折疊或錯誤折疊蛋白與GRP78結合，三種感受蛋白與GRP78解離活化，誘發ER Stress。其中 ATF6解離后在高爾基體上被剪切激活，然后轉位到細胞核內，可以上調內質網分子伴侶基因的轉錄和表達； PERK解離激活后，使eIF2α的第51位絲氨酸發生磷酸化，在mRNA水平抑制翻譯，在蛋白水平減少合成，最終減輕ER負荷；IRE-1解離后激活剪切的Xbp-1 mRNA，具有活性的XBP-1由剪切的XBP-1翻譯生成，促進ER相關降解，緩解ER Stress[6]。因此，對于適度的刺激因素，ER Stress發揮保護作用以維持細胞的存活，如果刺激因素持續存在或強度過大，IRE-1和PERK誘導凋亡通路分子的表達，誘導細胞凋亡。IRE-1將激活TRAF2-ASK1-JNK途徑和Caspase-12途徑，然后激活JNK及Caspase級聯反應；PERK將磷酸化eIF2α后增加ATF4合成，ATF4合成后能夠轉位至細胞核內，能夠上調CHOP的轉錄表達[4]。氧化應激中的內質網應激近年來被認為是DN發病的研究熱點之一，越來越多的證據表明ER Stress是DN發生的主要因素，高表達的ER Stress誘導足細胞凋亡，而抑制ER Stress則會減弱足細胞凋亡。 有研究通過體內體外實驗證明了內質網應激的抑制劑熊去氧膽酸可以改善db/db小鼠的血脂水平，降低血清尿素氮、肌酐以及尿白蛋白/肌酐比值，升高抗氧化酶和丙二醛的活性，保護腎功能，抑制內質網應激，緩解氧化應激，延緩DN進程[7]。

1.2自噬與糖尿病腎病

自噬（autophagy）是各種應激條件下的另一種適應性反應，通過降解受損的細胞器來維持細胞內平衡[8-9]。現階段，自噬被認為對人體健康發揮著重要作用。目前大致將自噬分為啟動、延伸、熟化和降解四個階段，Beclin1 是啟動的關鍵因子，在啟動階段，包含Beclin1 的三聚體不斷募集自噬相關蛋白，引起自噬啟動；自噬的延伸由LC3的前體，在Atg7和Atg3的作用下加工成 LC3-I，LC3-I與磷脂酰乙醇胺合成LC3-Ⅱ，然后將其插入到自噬體形成新的膜，至自噬溶酶體形成；P62是自噬的重要標志物，P62與泛素化的蛋白結合，再和LC3-Ⅱ形成復合物，最后在溶酶體的多種蛋白水解酶所降解[10]。當受到外界刺激，如細胞應激、缺氧以及營養消耗都有可能激活自噬，大多數情況下，自噬有助于細胞適應周圍環境變化，保護細胞正常結構和功能，抑制細胞凋亡[11]。研究表明，自噬與DN發病關系密切，自噬可以通過腎臟系膜細胞、足細胞以及腎小球內皮細胞發揮作用，其中研究較多的是自噬引起足細胞損傷。在腎臟，足細胞表現出高水平的基底細胞自噬[12]，對足細胞的細胞內穩態的具有重要的保護作用，當血糖升高時，導致自噬受損缺乏，致使自噬重要標記物蓄積，足細胞功能受損，甚至凋亡，產生蛋白尿，最終導致DN。

2中醫對糖尿病腎病的認識

在祖國傳統醫學中，腎臟屬于五臟之一，具有重要的生理意義，被認為是先天之本，不僅是人體胚胎的形成，以及人體的生長發育的本源，還是人體能夠正常功能活動的物質基礎。《素問·水熱穴論》有云：“腎者，至陰也，至陰者，盛水也。……上下溢于皮膚，故為腑腫，腑腫者，聚水而生病也。”腎臟在五臟中屬于陰臟，至陰之臟所以可盛水，水液自下而上的輸布及氣化蒸騰功能均被腎臟精氣所調節。肺的宣肅、脾胃的運化以及腎臟的氣化蒸騰，各部分相輔相成，以利水液的向全身輸布。當腎精充足時，膀胱開闔有度則水液代謝正常，腎精不足則導致水液積聚體內，代謝失常，水液泛溢于肌膚，形成水腫，致使機體功能失衡。

2.1 糖尿病腎病的中醫證型

DN在中醫學里屬于“水腫”“消渴”“虛勞”范疇，主要累及腎、脾、肺三臟。《嚴氏濟生方·消渴論治》有云：“消渴之疾，皆起于腎。盛壯之時，不自保養，快情縱欲，飲酒無度，喜食脯炙醯醢，或服丹石，遂使腎水枯竭，心火燔熾，三焦猛烈，五臟干燥，由是消渴生焉。”DN由于消渴日久不愈，傷陰耗氣，致使腎元受損，濕，瘀，痰互結，集聚于腎中，造成本虛標實的病機特點。對于DN的辨證分型，孔繁婧[13]經過對七個數據庫進行檢索發現，氣陰兩虛證、血瘀證是DN被報道的出現頻數最多的證型；謝桂權[14]調查珠三角的DN患者認為五臟虛證中腎虛證最多見，氣血陰陽虛證中陰虛證最多見，復合虛證中氣陰兩虛證最多見，實證主要以血瘀證為主；朱勣[15]通過調查本院DN治療的患者，發現本證中以肝腎陰虛和氣陰兩虛發生率最高，標證中出現頻次最高的是血瘀證。

2.2 中藥對糖尿病腎病的治療

針對DN本虛標實的病機特點以及氣陰兩虛、肝腎陰虛的辯證分型，中醫在臨床中多使用益氣、活血、養陰、化瘀、補肝腎的中藥治療，在前期的研究中，發現黃芪湯可以通過調節TGF-β/Smad信號通路，抑制EMT，減緩腎纖維化進程[16]。后續研究表明黃芪湯可以降低db/db小鼠的膽固醇、血清甘油三酯，改善高糖刺激下的足細胞活性，通過調節AMPK-Camkkβ通路，上調p-AMPK、p-Camkkβ、p-LKB1等脂代謝標志蛋白，改善db/db小鼠脂代謝紊亂，從而改善DN進展[17]。

經驗方芪衛顆粒可以降低模型小鼠的血糖，血肌酐以及24 h 尿蛋白定量水平，改善腎纖維化和腎小球硬化，減輕足細胞融合；在對臨床收集的48例患者給予芪衛顆粒治療12 w后，顯示24 h尿微量白蛋白呈顯著下降，并在一定程度上改善腎功能[18]。王馨瑤[19]的研究結果也同樣表明芪衛顆粒可以降低模型大鼠的BUN、SCr，改善系膜增生，使足細胞裂孔隔膜蛋白的表達上調，減輕足細胞的損傷，從而延緩DN的發展。

中藥復方中黃芪、茯苓、丹參、生地黃等藥材兩味藥的配伍使用或是單味藥的使用頻次最多的當屬黃芪，中藥黃芪是為豆科植物內蒙黃芪或膜莢黃芪的干燥根，不僅具有利水消腫，益氣養陰，祛瘀固表的藥理作用，而且還有減少蛋白尿，抑制炎癥因子，減少纖維化等作用。研究表明，黃芪可以通過改善足細胞的跨膜蛋白 Nephrin和足細胞中足突標記物Podocin 的表達，使裂孔隔膜分子趨于穩定，保持足細胞正常形態及功能，從而減少蛋白尿的產生，延緩DN的進程[19]。黃芪已經被廣泛應用在慢性腎病的臨床治療中。

隨著更多的中藥有效成分也被廣泛應用在臨床治療中，例如黃芪多糖所屬的多糖類、黃芪皂苷甲所屬的皂苷類以及槲皮素所屬黃酮類等等。

白藜蘆醇主要來源于虎杖Polygonum cuspidatum和葡萄Vitis，屬于非黃酮類多酚化合物[20]，具有抗衰老、抗腫瘤、免疫調節等藥理作用，并對心血管系統有防治作用。研究發現白藜蘆醇可以抑制高血糖、hHcy作用下的ER Stress，降低CHOP凋亡通路相關蛋白的表達，保護足細胞，改善DN[21]。丁洪成[22]研究表明，白藜蘆醇顯著改善DN大鼠的BUN、SCr以及腎臟的病理損傷，升高Nephrin的蛋白表達，使足細胞維持于正常狀態，從而降低蛋白尿。

黃芪皂苷甲（AS-IV）是在黃芪中發現的小分子皂甙，是黃芪中有代表性活性的皂苷類化合物，具有抗炎，抗高血壓，降糖，保護心肌，減輕足細胞的損傷和改善蛋白尿等藥理活性[23]，目前發現AS-IV對心血管系統的心肌重構同樣具有保護作用，也可通過TGF-β/ Smad及Wnt/β-catenin信號途徑抑制腎小管間質纖維化[24]，保護腎功能，AS-IV也已經被報道過可以防治II型DM，抑制內質網應激，保護足細胞，控制DN的發展[25-27]。

DN是代謝疾病相關的慢性疾病，許多因素都與DN的發病有著密不可分的聯系，隨著對DN的研究的不斷加深，提供了更多治療DN的關鍵靶點和重要標志物，針對DN的不同分期及病理表現，其具體機制也尚不完全清楚。隨著祖國醫學對中藥方劑、中藥以及中藥有效成分研究的不斷加深，中藥對于多靶點、多通路的防治DN具有良好的療效與廣闊的前景，并且對研究 DN發病機制與防治具有重要意義。

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編輯/高章利