兒童急性白血病醫院感染相關因素研究進展

李婧祎　郝國平

[摘要] 白血病患兒醫院感染率高，感染部位以呼吸系統最為常見，降鈣素原值的高低反映感染的嚴重程度。疾病類型、住院時間、貧血、中性粒細胞數等是醫院感染的相關因素。白血病患兒血流感染有其病原菌特點及耐藥性，采用有效的預防及抗感染措施，可降低醫院感染的發生率，有效改善預后。

[關鍵詞] 急性白血病；院內感染；相關因素；病原菌；預防

[中圖分類號] R733.71 [文獻標識碼] A [文章編號] 1673-9701（2017）16-0163-03

[Abstract] Children with leukemia were accompanied by high prevalence of nosocomial infection. Respiratory system is the main infection sites. The level of the procalcitoninl value can evaluate the severity of infection； type of the disease， length of time in hospital， anemia， neutral granulocyte，etc，are associated factors with nosocomial infection. Leukemia patients with bloodstream infection have its pathogen characteristic and the drug resistance. Effective prevention and anti-infection measures should be taken to reduce the nosocomial infection rate，improve the prognosis.

[Key words] Acute Leukemia； Nosocomial Infection； Related Factors； Pathogen； Prevention

白血病是一類造血干細胞異常的惡性克隆性增殖性疾病，是目前最常見的惡性血液病之一，是最常見的小兒惡性腫瘤。兒童以急性白血病最多見，約占70%～80%，急性髓細胞白血病約占20%～30%[1]。近年來隨著治療水平的提高，聯合化療及干細胞移植等方法的應用，兒童白血病的5 年無事件生存率達80%以上[2]。

兒童免疫功能尚未發育完善，化療引起的骨髓抑制、白細胞特別是有功能的白細胞減少進一步降低了患兒的免疫功能，感染是最常見、最致命的治療相關并發癥。據美國疾病控制中心統計，惡性血液腫瘤患者院內感染率為24.39%，明顯高于其他住院患者院內感染率（5.63%）[3]。國內相關報道顯示白血病患兒感染發生率為（30.57%～77.59%），感染率最高[4-6]。明確感染相關因素，給予針對性預防和治療措施，可降低感染率，提高治療效果，改善預后。現對兒童白血病醫院感染現狀進行綜述。

1 急性白血病與感染部位

肖秀紅等[6]回顧性分析兒科血液病區2531例的臨床資料發現原發感染部位前5位依次為肺部、上呼吸道、口腔黏膜、腸道及肛周感染，所占比例分別為18.97%、13.79%、12.07%、10.34% 及6.90%。呼吸道直接與外界相通，細菌病毒等易定植于此，患兒呼吸系統本身較為嬌嫩，化療后患者全身及呼吸道局部免疫功能明顯下降，定植于口咽部的細菌大量繁殖。化療藥對口腔、呼吸道黏膜也有損害。感染也與普通病房空氣清潔度差、細菌氣溶膠的吸入及口咽部滅菌困難有關。另外，還與白血病細胞浸潤等原因造成支氣管機械阻塞有關[7]。

2 急性白血病感染與降鈣素原

血清降鈣素原（PCT）是降鈣素前肽物質，正常情況下由甲狀腺C細胞產生。感染時血清PCT水平升高，并與感染嚴重程度呈正相關[8]。研究發現正常人的PCT 數值應<0.5 ng/mL，慢性感染、病毒感染、輕中度細菌感染時PCT也<0.5 ng/mL，而在SIRS發生時，PCT則介于0.5～2.0 ng/mL之間，在嚴重細菌感染、膿毒癥中降鈣素則>2.0 ng/mL（多>10.0 ng/mL）[9]。Hatzistilianou M等[10]報道急性淋巴細胞白血病患者在免疫抑制狀態下以PCT為2.0 ng/mL作為臨界值時，對細菌感染具有良好的診斷靈敏度與特異性。

3 急性白血病與感染相關因素

3.1感染與疾病類型

急性白血病包括急性淋巴細胞白血病（ALL）及急性髓細胞白血病（AML）。Castagnola E等[11]收集統計352例白血病患兒化療后的感染情況，急性淋巴細胞白血病的感染率為42.6%（115/270），急性非淋巴細胞白血病的感染率為73.2%（60/82）。國內楊林華[12]對35例急性白血病合并感染患者臨床資料進行分析后也得出同樣的結論，急性非淋巴細胞白血病感染的發生率（28.6%）高于急性淋巴細胞白血病（71.4%）（P<0.05）。

3.2 感染與住院時間

由于化療等原因，白血病患兒住院時間普遍較長。研究發現住院天數≥30 d為急性白血病患者化療后醫院感染的危險因素，感染率高達71%[13]。病房本身就是病原菌的聚居地，隨著患者住院時間延長，增加了與細菌接觸的機會，造成感染的機會增大。感染又會延長住院時間，形成惡性循環。

3.3 感染與貧血

紅細胞膜具有許多免疫功能，紅細胞通過其膜上C3b受體清除循環免疫復合物，增強吞噬細胞的吞噬功能，調節T淋巴細胞和B淋巴細胞對抗原的免疫應答。它還能通過調節免疫細胞分泌細胞因子，直接增強NK細胞的抗腫瘤活性[14]。白血病患兒往往都伴有貧血。呂曉娟等[15]研究發現，Hb≤80 g/L時，感染率74%；80 g/L100 g/L時，感染率16.3%；白血病患兒血紅蛋白量與醫院感染密切相關。貧血越重，感染發生率越高（P<0.05）。

3.4 感染與中性粒細胞數

中性粒細胞是機體最重要的防御細胞，在機體抗感染過程中發揮著重要作用，急性白血病患者本身有白細胞質量與數目的異常，中性粒細胞趨化作用和吞噬功能減低。粒缺又是白血病化療常見的骨髓毒性副作用，其發生率高達51%[16]。粒缺指的是外周血絕對中性粒細胞計數<0.5×109/L，或預期在48 h后中性粒細胞計數<0.5×109/L。當患者中性粒細胞絕對值計數（ANC）<0.5×109/L時易感性迅速增加，<0.1×109/L時極易發生嚴重感染和敗血癥[17]。2010年美國感染學會（IDSA）指南、2012年中國指南及2013年德國指南考慮到粒缺的持續時間與感染發生密切相關，將粒缺持續時間>7 d與持續時間≤7 d視為感染高危組與低危組的分界值[18-20]。

3.5感染與化療強度

化療強度與發生院內感染顯著相關（P<0.001）[15]。白血病患兒化療分為誘導化療階段、強化治療階段、鞏固治療階段。北京兒童醫院血液病中心研究表明，兒童白血病患兒感染的好發階段依次是：誘導化療階段、鞏固治療階段、強化治療階段，尤以誘導化療期感染率最高[21]。原因可能為：在化療的誘導及鞏固階段會對患兒產生較為強烈的骨髓抑制，使機體抵抗力降低，在較長一段時間出現粒細胞缺乏，感染率因此較高。隨著化療療程的不斷增加，機體的正常造血功能逐漸恢復，機體免疫力及對外界病菌防御能力逐漸增強，感染率逐漸降低。

3.6 感染與其他

其他可能的危險因素還包括年齡、性別、使用激素及感染時的清蛋白水平、有創診療操作等。年齡和性別與感染率無關。糖皮質激素的使用、感染時清蛋白<30 g/L是急性白血病患者合并感染的獨立危險因素（P<0.05）[22]。糖皮質激素不僅會降低患者的免疫功能，在感染發生初期會掩蓋感染，表現為癥狀不典型。在感染發生后會加重感染，使感染不易控制。研究表明，若導管在體內留置超過15 d，發生感染的概率會大幅度增加[23]。

4 急性白血病與血流感染

患兒血流感染的發生主要與疾病的危險度及自身狀況有關[24，25]。國外報道對白血病患兒的管理進行相關的系統化培訓，血流感染率可減少46%[26]，相關報道國內鮮有。血流感染發生率為11.3%～21.0%[27，28]，不同國家、不同地區、不同時期的感染菌譜有所不同，歐美國家以革蘭陽性菌為主，亞太地區如中國大陸、臺灣、韓國則以革蘭陰性菌為主。文細毛等[29]通過全國醫院感染檢測網調查77 家醫院1310株病原菌分布情況，顯示醫院感染病原菌以革蘭陰性菌為主，占46.34%，革蘭陽性菌占24.73%，真菌占28.24%。革蘭陰性菌為條件致病菌，在患者免疫力低下的情況下易通過皮膚或黏膜的損傷處進入體內；近年來革蘭陽性球菌（凝固酶陰性葡萄球菌、金黃色葡萄球菌和腸球菌屬）引起的感染有上升趨勢，主要是因為侵入性操作將外界的病原菌帶入體內，在患者免疫力下降時發生感染[7]。

5 感染相關治療與預防

5.1感染相關治療

革蘭陽性菌對萬古霉素敏感，對氨芐西林、青霉素G部分敏感；革蘭陰性菌對亞胺培南敏感，對氨芐西林和三代頭孢菌素耐藥率高[30]。白血病患兒免疫力低，感染發生時，病原菌檢出率低且檢出時間長，在細菌培養和藥物敏感試驗未明確之前，多先采用經驗用藥，盡早、足量、聯合使用廣譜抗生素，一般首選抗革蘭陰性桿菌頭孢他啶等；一旦獲得細菌學診斷，根據藥敏結果調整用藥。需長期用抗生素者，加用抗真菌藥物，如氟康唑等[31]。2010年IDSA指南推薦粒缺高危患者應用喹諾酮類藥物預防感染，但對低危患者不推薦預防性應用抗菌藥物[32]。臨床證實預防性抗菌藥物應用并不能減少院內感染（P>0.05）[33]。因此要根據病情需要嚴格掌握抗生素的使用時機，及時根據藥敏結果更改抗生素的使用種類，盡量縮短抗生素的累積使用時間，使抗生素治療效果最大化、副作用最小化。

化療后骨髓抑制期及早使用粒細胞集落刺激因子可以縮短粒細胞缺乏的時間，緩解粒細胞缺乏的程度，從而可能減少敗血癥的發病率，降低抗感染治療的難度[34]。對已發生感染者，積極查找感染灶及致病菌并及時處理，同時予靜脈用丙種球蛋白也有助于進一步縮短感染時間，減少病死率。使用胸腺五肽等可提高患者的免疫力[35]。

5.2 感染的預防

白血病患兒院內感染率明顯高于普通住院患者院內感染平均水平。院內感染的發生會延長住院天數，增加住院費用，影響治療效果，增加死亡率。因此，加強白血病患兒的日常護理，做好口腔、皮膚護理，減少環境中的病原菌；通過相關檢查盡早發現感染并給予相應的抗感染治療，合理使用抗生素。對感染高危患兒適當的給予預防性抗感染治療，提高免疫力，入住層流病房等，將感染率降到最低，改善預后。

[參考文獻]

[1] 于夢鴿，鄭胡鏞.兒童及青少年急性髓細胞白血病診治進展——第57屆美國血液會議（ASH）兒科繼續教育白血病部分介紹[J].中國小兒血液與腫瘤雜志，2016， 21（1）：51-54.

[2] Pui CH，Pei D，Sandlund J，et al. Long-term results of St Jude Total Therapy Studies 11，12，13A，13B，and 14 for childhood acute lymphoblastic leukemia[J]. Leukemia，2010，24（2）：371-382.

[3] Dunm CJ，Plosker GL.Insulin lispro：A pharmacoeconomic review of its use in diabetes mellitus[J]. Pharmacoeconomics，2002，20（14）：989-1025.

[4] 曹炳麗. 急性白血病合并院內感染臨床分析[J].中國衛生標準管理，2017，8（5）：134-136.

[5] 常鑫，陳英，勞永聰.急性白血病化療后的醫院感染預防及護理措施分析[J].中外女性健康研究，2016，（15）：237-238.

[6] 肖秀紅，徐鳳琴，盧妤，等.兒科血液病患兒醫院血流感染分析[J].中外醫學研究，2016，14（25）：125-126，127.

[7] OBrien SN，Blijlevens NM，Mahfouz TH，et al.Infections in patients with hematological cancer：Recent developments[J].Hematology，2003：438-472.

[8] Garnachomontero J，Huicimoreno MJ，Gutierrezpizarraya A，et al. Prognostic and diagnostic value of eosinopenia，C-reactive protein，procalcitonin，and circulating cell-free DNA in critically ill patients admitted with suspicion of sepsis[J]. Critical Care，2014，18（3）：R116.

[9] 岳茂興，楊鶴鳴. 新型感染參數Procalcitonin[J].世界華人消化雜志，1999，7（7）：610.

[10] Hatzistilianou M，Rekliti A，Athanassiadou F，et al.Procalcitonin as an early marker of bacterial infection in neutropenic febrile children with acute lymphoblastic leukemia[J].InflammRes，2010，59（5）：339.

[11] Castagnola E，Caviglia I，Pistorio A，et al. Bloodstream infections and invasive mycoses in children undergoing acute leukaemia treatment：A 13-year experience at a single Italian institution[J].European J Cancer，2005，41（10）：1439-1445.

[12] 楊林華.急性白血病患者合并感染的臨床資料回顧性分析[J].母嬰世界，2016，（5）：65-66.

[13] 孔興美，周麗麗，葉蓉.急性白血病患者化療后醫院感染危險因素分析及護理[J].國際護理學雜志，2016，35（1）：135-137.

[14] 陳灝珠.實用內科學[M].北京：人民衛生出版社，1997：1938.

[15] 呂曉娟，龔曉麗，李紅.急性淋巴細胞白血病患者化療后感染發生危險因素及預防對策[J].檢驗醫學與臨床，2016，13（Z1）：134-136.

[16] Lay JY，Chauvin F，Le Cesne A，et al. Early lymphopenia after cytotoxic chemotherapy as a risk factor for febrile neutropenia[J]. J Clin Oncol，1996，14（2）：636-643.

[17] Asada M.Pathophysiological aspects of neutrophils-dual action of neutrophils[J].Rinsho Ketsueki，2003，44：351-357.

[18] Reifeld AG，Bow EJ，Sepkowitz KA，et al. Clinical practice guideline for the use of antimicrobial agents in neutropenic patients with cancer：2010 update by the infectious diseases society of america[J]. Clin Infect Dis，2011， 52：e56-e93.

[19] 中華醫學會血液學分會，中國醫師協會血液科醫師分會.2012年中國中性粒細胞缺乏伴發熱患者抗菌藥物臨床應用指南[J].中華血液學雜志，2012，33（8）：693-696.

[20] Neumann S，Krause SW，Maschmeyer G，et al. Primary prophylaxis of bacterial infections and Pneumocystis jirovecii pneumonia in patients with hematological malignancies and solid tumors：Guidelines of the infectious Diseases Working Party（AGIHO） of the German Society of Hematology and Oncology（DGHO）[J]. Ann Hematol，2013，92（4）：433-442.

[21] 于皎樂，張永紅，吳敏媛，等.兒童急性白血病合并膿毒癥69例分析[J].中國小兒血液與腫瘤雜志，2008，13（3）：117-120.

[22] 陳梅，顧俊，張靜芳，等.老年急性白血病患者院內感染特點及危險因素分析[J].白血病·淋巴瘤，2012，21（8）：495-497.

[23] Advani S，Reich NG，Sengupta A，et al. Central line-associated bloodstream infection in hospitalized children with peripherally inserted central venous catheters：Extending risk analyses outside the intensive care unit[J]. Clin Infect Dis，2011，52（9）：1108-1115.

[24] Rinke ML，Chen AR，Bundy DG，et al. Implementation of a central line maintenance care bundle in hospitalized pediatric oncology patients[J].Pediatrics，2012，130：e996-e1004.

[25] Choi SW，Chang L，Hanauer DA，et al. Rapid reduction of central line infections in hospitalized pediatric oncology patients through simple quality improvement methods[J].Pediatr Blood Cancer，2013，60：262-269.

[26] Andrea LV，Joshua K，SchaffzinEliana R，et al. Reduced central line infection rates in children with leukemia following caregiver training：A quality improvement study[J].Medicine，2016，95（25）：1-6.

[27] Pereira CA，Marra AR，Camargo LF，et al.Nosocomial bloodstream infections in Brazilian pediatric patients：Microbiology，epidemiology，and clinical features[J].Plos One，2013，8（7）：e68144.

[28] Goto M，Al-Hasan MN.Overall burden of bloodstream infection and nosocomial bloodstream infection in North America and Europe[J].Clin Microbiol Infect，2013，19（6）：501-509.

[29] 文細毛，任南，吳安華，等.白血病患者醫院感染1310株病原菌分布及耐藥性分析[J].中華醫院感染學雜志，2005，15（1）： 96-99.

[30] 李宜真. 140例血液病合并感染患者臨床資料分析[J].中國當代醫藥，2016，（24）：19-21.

[31] 盧燕.白血病患兒醫院感染的臨床分析[J].中華血液學雜志，2010，2（2）：132-133.

[32] de Naurois J，Novitzky-Basso I，Gill MJ，et al. Management of febrile neutropenia：ESMO Clinical Practice Guidelines[J]. Ann Oncol，2010，21（Supp 15）：v252-v256.

[33] 黃先豹，盧瑋，紀德香，等.急性白血病患者化療后醫院感染危險因素分析[J].中華醫院感染學雜志，2014，24（17）：1702-1704.

[34] 安琪，季強，方代華，等.兒童急性白血病化療后合并侵襲性真菌病的臨床分析[J].臨床兒科雜志，2016，34（1）：7-9，28.

[35] 高怡瑾.兒童白血病并發感染的病因、臨床特征及防治[J].實用兒科臨床雜志，2010，2（3）：164-166.

（收稿日期：2017-04-25）