創傷性顱腦損傷后高血糖的研究進展

陳子金　張剛利

[摘要] 創傷性顱腦損傷的患者傷后常出現高血糖等并發癥，其與患者的臨床預后差和高死亡率有關。然而，目前為止，還沒有確定及實施一個最佳和安全血糖的控制范圍。該文綜述了顱腦損傷后出現高血糖的機制，討論其如何導致患者的預后不良。此外，該文回顧腦外傷后高血糖的管理，包括營養支持、血糖控制、降溫治療等。探索合理的血糖控制的目標范圍，對促進重型顱腦損傷患者的恢復有重要臨床意義。

[關鍵詞] 高血糖；創傷性腦損傷；血糖控制；并發癥；營養支持

[中圖分類號] R651.1 [文獻標識碼] A [文章編號] 1673-9701（2017）17-0165-04

[Abstract] Complications such as high blood sugar often occur in patients with traumatic brain injury，which are associated with poor clinical outcomes and high mortality of patients. However， so far， the control range of the best and safe blood sugar has not yet identified and implemented. This paper reviewed the mechanism of hyperglycemia after craniocerebral injury and discussed how it could lead to poor prognosis in patients. In addition， the article reviewed the management of hyperglycemia after traumatic craniocerebral injury， including nutritional support， blood glucose control， cooling therapy. Exploring reasonable target range of glycemic control has important clinical implications for the recovery of patients with severe craniocerebral injury.

[Key words] Hyperglycemia； Traumatic craniocerebral injury； Glycemic control； Complications； Nutritional support

創傷性顱腦損傷是導致成年人死亡的關鍵因素[1]。由于科技的進步，交通事業快速發展等，創傷性顱腦損傷的發生率有逐年增加的趨勢[2]，該損傷可分為原發性損傷和繼發性損傷。原發性損傷是由一個物理因素直接作用于頭部，導致相鄰組織的壓縮和剪切，可伴有意識喪失。繼發性損傷是發生在原發性損傷后的數小時或數天，包括頭部和全身性并發癥。其中頭部并發癥包括腦疝、高顱壓、感染、Ca2+超載、血管痙攣等。全身性并發癥包括低氧血癥[3]、低血壓、高血壓、高血糖和低血糖[4]等。在繼發性并發癥中，高血糖是一種最普遍的并發癥，而且與患者的預后密切相關。高血糖與缺血性卒中、蛛網膜下腔出血、腦出血患者的不良預后之間也存在聯系[5]。有研究指出，顱腦損傷后24 h內高血糖的發生率為14%，而重型顱腦損傷后高血糖的發生率達55.76%～76.4%[6]。而且高血糖與其他并發癥有一定關系，控制血糖對減少創傷性顱腦損傷的并發癥有重要意義。葡萄糖是人腦組織的主要能量來源[7]，與人體的其他細胞相比，腦細胞對葡萄糖的依賴性更大，其進入腦組織需要借助血腦屏障上的葡萄糖受體的幫助。因此葡萄糖代謝障礙可引起嚴重的中樞神經系統病變[8]。顱腦創傷后高血糖的研究及治療對改善患者的預后有重要意義。本文總結了顱腦損傷后高血糖發生的可能機制及相應的治療方法，以期為臨床治療方法提供參考。

1 顱腦損傷后出現高血糖的機制

創傷性顱腦損傷后繼發高血糖的具體機制尚未完全明了，目前有多種可能的機制。

1.1 應激反應

顱腦外傷后高血糖的發生機制較多，其中研究較多的機制是顱腦損傷后應激反應導致的高血糖。無糖尿病史的患者，在顱腦損傷后可出現血糖水平的升高，稱為應激性高血糖。國內標準為：入院后隨機2次或者2次以上空腹血糖≥6.9 mmol/L，或者隨機血糖≥11.1 mmol/L，排除甲亢、急性胰腺炎等導致的高血糖[6]。在顱腦外傷后，患者出現應激反應，引起下丘腦-垂體-腎上腺皮質軸和交感-腎上腺髓質軸興奮，導致相應的應激激素水平升高（如糖皮質激素、胰高血糖素、兒茶酚胺等），這些激素有升高血糖的作用，進而引起糖原分解和糖異生增加，使血糖水平升高。同時，應激反應可以損傷胰島B細胞，導致胰島素分泌不足。同時應激反應也可降低周圍組織對胰島素的敏感性，進而出現胰島素抵抗或糖耐量降低，而機體為了維持正常代謝，從而使血糖水平升高[9-11]。

1.2 炎癥反應

顱腦損傷后出現全身炎癥反應綜合征，在該過程中出現血糖水平的升高。炎癥反應過程中釋放多種炎癥因子，如IL-6，TNF-α等[12]。研究表明TNF-α通過減少脂肪細胞特異性基因的表達和增加前脂肪細胞特異性基因的表達，導致胰島素抵抗和高血糖。此外，炎癥反應增加促腎上腺皮質激素釋放激素的水平，促進垂體分泌促腎上腺皮質激素，繼而引起糖皮質激素的釋放，最終升高血糖。在炎癥反應過程中激活的NO，促進腎上腺糖皮質激素的釋放，最終引起高血糖[13]。而高血糖和炎癥反應的確切機制還不清楚。

1.3 垂體及下丘腦功能障礙

臨床醫生很少注意到顱腦外傷后導致的垂體及下丘腦功能障礙。近年來，由于顱腦損傷后垂體或下丘腦的損傷的發生率增加，以及由此導致高的死亡率和致殘率[14]，該問題逐漸引起關注。顱腦損傷導致的下丘腦-垂體功能的障礙，進而引起相應的激素分泌紊亂，增加糖異生和降低機體對胰島素的敏感性，也加重了糖代謝的紊亂。

除上述因素外，還有其他因素可以導致顱腦損傷后高血糖的發生。如手術、麻醉、治療方法及心理因素等[15]。含糖溶液常作為藥物的載體輸注體內，此時可不同程度的引起血糖水平的升高。糖皮質激素對減輕顱腦水腫和保護腦組織有重要作用，因此常用于顱腦損傷的治療，但糖皮質激素亦能增加糖異生，進而升高血糖水平。

2 高血糖與顱腦外傷患者的預后

較多的國內外臨床研究表明顱腦損傷后患者血糖水平與患者的預后呈現負相關[16]。高血糖可降低機體的免疫功能、損害線粒體功能等，對顱腦損傷患者的預后不利。此外血pH水平與顱腦損傷后的高血糖水平有一定關系[17]，且是顱腦損傷后患者高死亡率的獨立危險因素[18]。

2.1 乳酸酸中毒

在顱腦損傷早期，局部血流減慢。在缺血缺氧的環境中，高血糖抑制三羧酸循環，導致乳酸增多，內環境pH紊亂。同時損傷的神經元不能很好地利用葡萄糖，導致血糖水平升高，進而增加血中乳酸水平。顱腦損傷的患者可致體溫調節中樞的損壞，而且后期可能有不同程度的感染進而引起發熱，加重腦組織的耗氧量及乳酸堆積。同時由于損傷導致局部腦組織對葡萄糖的利用增加，反射性的加劇血糖水平的升高。而腦組織局部的乳酸聚集導致神經元代謝紊亂甚至破壞血腦屏障，加重神經系統損傷。

2.2 電解質紊亂

顱腦損傷后不久，由于能量代謝的紊亂及乳酸酸中毒，導致細胞內游離脂肪酸及谷氨酸等增加，過多的谷氨酸促進Na+、Ca2+進入細胞內。細胞內的Ca2+超載通過激活磷酸酶引起細胞損傷。星型膠質細胞攝取細胞外過多的谷氨酸，導致細胞內的谷氨酸增加，引起細胞中毒。此外，細胞外過多的谷氨酸，導致細胞膜上的谷氨酸轉運體及谷氨酸-門冬氨酸轉運體的表達下降，細胞內Na+逆向轉運。膠質細胞釋放過多的谷氨酸，加重毒性。此外大量的乳酸聚集導致能量的合成減少，Na+-K+泵功能障礙，引起細胞水種和腦疝，危害患者的生命。同時，顱腦損傷導致的下丘腦-垂體功能等的障礙，可引起抗利尿激素異常分泌及腦性耗鹽綜合征等，引起電解質紊亂。

2.3 炎癥反應

顱腦損傷后高血糖的發生與炎癥因子增加有關[19]。高血糖可促進炎癥因子的釋放，這些炎癥因子廣泛存在于外周血、腦脊液等體液中[20]，血糖水平越高，腦組織及全身的炎癥反應就可能越重，進而加劇腦損傷，且急性血糖波動更能促進炎癥反應[21]。實驗表明，高糖培養基可以降低人單核細胞的抗氧化能力，增加其DNA的氧化損傷[22]。顱腦損傷后的小膠質細胞的激活和內皮細胞的損傷可以導致顱腦損傷如腦水腫等。

顱腦損傷后的高血糖還會導致其他相關的并發癥，如血液黏度增加、小血管擴散障礙，進而引起局部的缺血缺氧等[23]。

3 顱腦損傷后高血糖的治療

顱腦損傷后繼發的高血糖對機體不利，降低血糖水平是治療的關鍵，胰島素的使用是基礎。近年來，多數學者提倡綜合療法。對于重型顱腦損傷的患者，綜合評價其病情后，可積極采取手術治療，迅速解除下丘腦等重要部位的壓迫，減輕對其造成的損傷，對預防或改善患者的高血糖并發癥有重要意義。同時也應該采取積極的非手術方法，改善不良預后。

3.1 營養支持

嚴重顱腦外傷患者通常存在高分解代謝和高血糖狀態，并可能有胃腸道功能障礙[24]。營養不足與顱腦損傷患者的高死亡率有關，早期有效的營養支持對改善患者的預后有重要意義。腸內營養比腸外營養更有優勢，研究指出，提供日需量的30%～60%即可達到保護胃腸道黏膜的目的[25]。同時低熱量的腸道內營養對改善顱腦損傷后高血糖有重要意義[26]。但在治療過程中要嚴格控制各種途徑的葡萄糖攝入量[27]。

3.2 血糖控制

多元回歸分析表明，血糖水平超過10 mmol/L是顱腦損傷后患者預后不良的獨立危險因素[28]。胰島素可增加組織對葡萄糖的利用，降低顱腦外傷后高血糖對腦細胞的損害。由于顱腦外傷后導致的胰島素抵抗，通常使用外源性胰島素和動態血糖監測法治療顱腦損傷后的高血糖[29]。但是對于重型顱腦損傷的患者，使用外源性胰島素可能會引起或加重患者的繼發性腦損傷。研究指出，強化胰島素治療可降低顱腦損傷后高血糖的發生率，改善患者的預后[30]。因此血糖控制成為研究的重點。研究指出，血糖控制在正常范圍內可以降低患者的病死率，改善患者的預后[31]。而有研究指出在顱腦損傷的早期，輕度的血糖升高（5～8 mmol/L）對患者是有利的，而在后期的恢復階段，較低的血糖（3.5～6.5 mmol/L）對患者有利[32]。在治療過程中，要精細調節及動態監測血糖的水平。但顱腦損傷后血糖水平的控制仍有爭議，需要進一步探討。

3.3 其他療法

顱腦外傷后高血糖的治療還有其他方法。一項隨機對照研究發現，在治療重型顱腦損傷患者時，24 h內給予亞低溫（32.0°C～35.0°C）療法組，與對照組相比血糖水平和高顱壓發生率較低[32]。應用納絡酮可以改善顱腦損傷后患者的炎癥反應及腦代謝，納洛酮可以減輕Ca2+超載，抑制興奮性氨基酸的毒性[33]。甘露醇或高滲性鹽水對降低顱腦外傷后的高顱壓有重要作用[34]，同時，高滲鹽水對應激反應等造成的細胞損傷等有一定的保護作用[35]。胰高血糖素樣肽1受體激動劑可減輕氧化應激反應，預防高血糖引起的不良反應[36]。

4 展望

高血糖是一種常見的顱腦外傷后的并發癥，其對患者的預后有重要意義。目前對于該并發癥的發生機制及治療方法的研究尚不完善，要進一步探索最佳的、最安全的血糖范圍，以方便血糖控制及進一步研究重型顱腦損傷后腦細胞代謝與高血糖的關系，從而更好地改善顱腦損傷患者的預后。

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（收稿日期：2017-03-16）