腸脂肪酸結合蛋白對新生兒壞死性小腸結腸炎診斷價值的系統評價

門光國 王麗麗 王鳳敏 崔英波

腸脂肪酸結合蛋白對新生兒壞死性小腸結腸炎診斷價值的系統評價

門光國 王麗麗 王鳳敏 崔英波

目的 系統評價腸脂肪酸結合蛋白（i-FABP）對新生兒壞死性小腸結腸炎（NEC）的診斷價值。方法 利用PubMed、EMBASE、萬方數據等數據庫搜索潛在相關的研究，并對文獻進行診斷試驗質量評價-2（QUADAS-2）評價。計算納入研究的合并靈敏度、特異度、陽性似然比（PLR）、陰性似然比（NLR）、診斷比值比（DOR），并繪制SROC曲線用于總體性能的評估。 結果共納入7項研究。合并的靈敏度、特異度、PLR、NLR、DOR和AUC分別為0.70（95%CI：0.60～0.79）、0.89（95%CI：0.84～0.94）、5.33（95%CI：3.42～8.31）、0.39（95%CI：0.29～0.52）、17.11（95%CI：8.36～34.99）和0.8795。 結論 i-FABP在診斷NEC方面是一種有前途的生物標志物，其特異度和DOR均較高。

腸脂肪酸結合蛋白 壞死性小腸結腸炎 診斷準確性 系統評價

壞死性小腸結腸炎（NEC）是一種常見的新生兒疾病，可導致早產兒生長發育異常；特別是早產兒，具有較高的發病率和病死率[1]。早期NEC缺乏特異性的臨床表現，其癥狀與敗血癥等一些常見疾病沒有明顯的差異，診斷較為困難。由于多數血清生物學指標與疾病的嚴重程度不平行，因此可信度不高；此外，典型的腹部影像表現很短暫，部分患兒或許不會出現。近幾十年來，專家學者們研究了一些生物標志物，包括上皮組織損傷的標記、平滑肌損傷、炎癥以及病原體的入侵等，但效果不佳。腸脂肪酸結合蛋白（i-FABP）是一種分子量很小的可溶性蛋白，主要分布在小腸黏膜絨毛細胞中，在小腸缺血受損早期即可因細胞通透性增加而迅速進入血循環中[2]。i-FABP可以通過腎小球過濾，腎排泄部分約占28%，半衰期為11min[3]。因此，血i-FABP水平可以反映腸上皮細胞的損傷程度，有可能成為早期診斷NEC的生物標志物。目前已有研究對i-FABP作為NEC的早期檢測標志物及預測因子進行評估，但在單一研究中的病例數較少。為了進一步探討i-FABP能否作為NEC早期診斷的潛在標志物，筆者作了系統評價，現將結果報道如下。

1 對象和方法

1.1 對象 參照系統綜述與薈萃分析優先報告的條目（PRISMA）[4]進行系統評價和Meta分析。在PubMed、EMBASE、Cochrane、萬方數據、中文知網等數據庫檢索2016年6月前發表的英文和中文文獻。英文檢索策略：“necrotizing enterocolitis”AND“diagnosis”AND“fattyacid-binding protein”；中文檢索策略：“壞死性小腸結腸炎”和“診斷”和“脂肪酸結合蛋白”。文獻的納入標準：病例對照或前瞻性的隊列研究；評價血i-FABP作為診斷NEC的特征；研究對象是新生兒，包括早產兒和足月兒；對NEC的診斷有詳細說明，包括腹部癥狀、全身表現和影像學發現；要有Bell分期，NEC 2或3期；有足夠的數據來計算靈敏度和特異度。排除標準：未對NEC診斷及分期進行說明；缺少相應的腹部癥狀、臨床表現及影像學資料；以尿i-FABP為診斷NEC特征者。共檢索到163篇文獻，經篩選、剔除后，共有7篇文獻復核納入標準，文獻篩選流程見圖1。

1.2 方法

1.2.1 文獻篩選 為了使文獻盡可能全面，在檢索數據庫過程中沒有使用任何過濾方法。閱讀所有檢索出的文獻標題和摘要以確定其相關性，如果標題、摘要不清楚，則審查全文；篩選確定文獻的參考文獻也要逐條審查，以免漏掉相關研究。如果不同的文獻包含了同一項研究，則取其最大病例數的數據。標題和摘要的篩選由2位研究者獨立地完成，當意見不一致時，由全體作者協商，按照少數服從多數的原則決定。

1.2.2 質量評估 由2位研究者獨立對納入文獻進行質量評估；意見不一致時，由全體研究者協商，按照少數服從多數的原則決定。質量評估采用診斷試驗質量評價-2（QUADAS-2）完成[5]。QUADAS-2主要包括4個部分：（1）病例的選擇；（2）待評價試驗；（3）金標準；（4）病例流程和進展情況。對每項研究偏倚、相關風險進行分析并評級，可分為低風險、高風險和不明確的風險。

1.3 統計學處理 應用RevMan 5.3、Meta-DiSc1.4統計軟件。各項研究間的異質性建議采用I2檢驗，P＞0.05為無明顯異質性。采用Spearman相關系數分析檢驗可能的閾值效應。計算合并的靈敏度、特異度、陽性似然比（PLR）、陰性似然比（NLR）、診斷比值比（DOR）等，以評價血i-FABP對NEC的診斷價值。繪制SROC曲線用于評價性能的診斷測試。P＜0.05為差異有統計學意義。

2 結果

2.1 文獻特征 納入的7篇文獻特征及每項研究確定的最佳臨界值，見表1。從文獻中提取血i-FABP診斷NEC的真陽性、假陽性、假陰性、真陰性的例數及靈敏度、特異度、PLR和NLR，相關數據見表2。

2.2 QUADAS-2評價結果在病例選擇偏倚方面，5項研究類型是病例對照[1，6，8-10]。多數研究明確陳述了NEC的診斷標準和Bell分期標準；最終的診斷結果與i-FABP無關。僅有3項研究在適用性上存在低風險的偏差和相關性[1，7，11]，納入文獻的QUADAS-2評價結果見圖2。

2.3 血i-FABP診斷NEC的系統評價結果 診斷閾值的分析結顯示，Spearman相關系數為0.786（P=0.036）。合并靈敏度、特異度、PLR和NLR分別為0.70（95%CI：0.60～0.79）、0.89（95%CI：0.84～0.94）、5.33（95%CI：3.42～ 8.31）和0.39（95%CI：0.29～0.52）；其I2值分別為40.0%（P=0.124）、0.00%（P=0.448）、0.0%（P=0.637）和 0.0%（P=0.607），表明本項Meta分析無明顯異質性。合并DOR、AUC分別為17.11（95%CI：8.36～34.99）和0.8795。7項研究種血i-FABP診斷NEC的各項參數的森林圖和SROC曲線，見圖3。

3 討論

當腸道黏膜受到損傷時，i-FABP釋放到血液中，它是缺血和再灌注引起黏膜損傷[12]、低流量和NEC[13]的一個敏感標記。本項Meta分析的7項研究探討了血i-FABP在NEC診斷中的潛在價值，結果顯示血i-FABP具有良好的診斷價值，靈敏度、特異度分別為0.70、0.89，但漏診率相對較高（30%）。SROC曲線的AUC為0.8795，提示血i-FABP可作為診斷NEC的潛在生物標志物。合并的PLR為5.33，表明NEC患者血i-FABP升

高的可能性是非NEC患者的5.33倍；合并的NLR為0.39，表明低水平i-FABP患者中有39%可能是假陰性，這不能排除大多數NEC，易出現漏診，原因可能是壞死的小腸不再釋放i-FABP進入循環[14]。因此，血i-FABP可以結合其他參數如臨床特征、放射照片等進行NEC診斷。

表1 納入文獻的特征

表2 血i-FABP診斷NEC的相關數據

圖2 納入文獻QUADAS-2評價結果

圖3 血i-FABP診斷NEC的森林圖和SROC曲線

本項系統評價首次對目前所有發表的研究血i-FABP診斷NEC的價值作了歸納總結，但也存在一些局限性。（1）本研究納入的7項研究確定的最佳臨界值不同，可能是作者根據各自研究類型及ROC定義了最佳臨界值。不能確定最佳臨界值是本項Meta分析的不足；筆者將進一步研究并確定臨界值，以提供最佳診斷準確度。（2）納入文獻數量及病例數均較少，仍需更多的質量比較和驗證。（3）未能納入中、英文以外的語種發表的研究，結果可能會出現偏倚。

綜上所述，血i-FABP有希望成為診斷NEC的生物標志物。目前檢測i-FABP的技術主要有ELISA、放射免疫測定法，在大多數機構中是簡單、易于操作的。

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Diagnostic value of intestinal fatty-acid-binding protein in newborn necrotizing enterocolitis:a systematic review

MEN Guangguo，WANG Lili，WANG Fengmin，et al.Department of Neonatology,Ningbo Wemen&Childen's Hospital,Ningbo 315012,China

Intestinal fatty-acid-binding protein Necrotizing enterocolitis Diagnostic accuracy Systematic review

2017-02-11）

（本文編輯：陳丹）

10.12056/j.issn.1006-2785.2017.39.14.2017-254

315012 寧波市婦女兒童醫院新生兒科（門光國、王鳳敏、崔英波）；山東省東阿縣人民醫院兒科（王麗麗）

門光國，E-mail：qingpingguo911@163.com

【 Abstract】 Objective To evaluate the application of intestinal fatty-acid-binding protein(i-FABP)in the diagnosis of newborn necrotizing enterocolitis (NEC). Methods A comprehensive literature search was performed from PubMed and EMBASE and Wanfang data to identify relevant studies.QUADAS-2 tool was used to assess the quality of the included studies. The sensitivity,specificity,positive likehood ratio(PLR),negative likehood ratio(NLR),diagnostic odds ratio(DOR),summary receiver operating characteristic curve(SROC)and AUCwere used to evaluate the overall diagnostic performance of i-FABP for NEC.Results Sevenstudies were included.The pooledsensitivity,specificity,PLR,NLR,DOR and AUC of i=FABP for diagnosis of NEC were 0.70(95%CI:0.60-0.79),0.89(95%CI:0.84-0.94),5.33(95%CI:3.42-8.31),0.39(95%CI:0.29-0.52),17.11(95%CI: 8.36-34.99)and 0.8795. Conclusion Plasma i-FABP is a promising biomarker in the diagnosis of NEC with high specificity and DOR.