聯合應用右美托咪定與遠隔缺血預處理對胸腔鏡肺部手術的肺保護作用及機制研究

姚 達，錢有輝，萬延輝，羅偉彬，吳國棟

(廣東省深圳市第二人民醫院胸外科，廣東 深圳 518035)

·論 著·

聯合應用右美托咪定與遠隔缺血預處理對胸腔鏡肺部手術的肺保護作用及機制研究

姚 達，錢有輝，萬延輝，羅偉彬，吳國棟

(廣東省深圳市第二人民醫院胸外科，廣東 深圳 518035)

目的探討聯合應用右美托咪定與遠隔缺血預處理對胸腔鏡肺部手術的肺保護作用及其可能的機制。方法將80例胸腔鏡肺部手術患者根據處理方法分為4組各20例：缺血預處理組(A組)、右美托咪定組(B組)、聯合應用右美托咪定與遠隔缺血預處理組(C組)及常規麻醉的空白對照組(D組)，于術中單肺通氣即刻(T0)、30 min(T1)、1 h(T2)和2 h(T3)行血氣分析計算氧合指數(oxygenation index,OI)、呼吸指數(respiratory index,RI)及肺內分流率(intrapulmonary shunt fraction,QS/QT)，并測定血漿內腫瘤壞死因子α(tumor necrosis faetor-α,TNF-α)、白細胞介素6(interleukin-6,IL-6)、丙二醛(malondialdehyde,MDA)的濃度。結果4組RI、QS/QT在T1～T2時升高T3時下降，但T3時高于T0，而OI在T1～T2時下降T3時上升，且T3時低于T0，4組在組間、時點間、組間·時點間交互作用差異均有統計學意義(P<0.05)。4組TNF-α、IL-6、MDA在T1～T2時升高T3時下降，但T3時遠高于T0，4組在組間、時點間、組間·時點間交互作用差異均有統計學意義(P<0.05)。結論聯合應用右美托咪定與遠隔缺血預處理可減輕胸腔鏡肺部手術單肺通氣時的肺損傷，其機制可能與兩者協同發揮抑制炎性反應、降低氧化應激程度以及降低肺內分流等作用有關。

癌，非小細胞肺；缺血預處理；右美托咪定

胸腔鏡手術由于其創傷小、手術時間短、術后恢復快、并發癥少等優點在臨床上被廣泛用于胸外科各種疾病的診療。在胸腔鏡肺部手術的麻醉過程中, 為了保證術中相對靜止的手術視野，防止患側分泌物向健側流動，常需采用雙腔導管行單肺通氣。而術中單肺通氣過程中由于肺的氧化應激反應、塌陷側肺組織的缺血-再灌注損傷以及炎性反應亢進等因素，被認為是胸腔鏡圍手術期發生急性肺損傷的重要原因之一[1-2]。右美托咪定是一種α2腎上腺素受體激動劑，有文獻報道其可抑制炎性反應，抗氧化損傷、改善肺通氣時微循環，從而減輕肺損傷[3-5]。遠隔缺血預處理是一種能夠調動機體本身抵抗損傷的預處理方法，可通過抑制氧化應激反應和炎性反應亢進減輕圍手術期發生的肺損傷[6-7]。目前國內關于聯合應用右美托咪定與遠隔缺血預處理對手術中肺損傷影響的報道并不多見。本研究探討聯合應用右美托咪定與遠隔缺血預處理對胸腔鏡肺部手術的肺保護作用并進一步分析其可能的機制，現報告如下。

1 資料與方法

1.1 一般資料 選擇2014年10月—2015年10月在我院行胸腔鏡下單純肺葉切除術的患者80例。納入標準：①擇期行胸腔鏡下單純肺葉切除術的早期非小細胞肺癌患者；②美國麻醉醫師協會(American Society of Anesthesiology，ASA)分級為Ⅰ～Ⅱ級，體質量為標準體質量的±20%范圍以內；③年齡18～65歲。排除標準：①存在心、肝、腎等臟器功能障礙；②1周內有肺部感染病史。研究設計為隨機單盲平行對照研究，采用隨機數字表法將患者隨機分為4組各20例：單純遠隔缺血預處理組(A組)，單純右美托咪定組(B組)，聯合應用右美托咪定與遠隔缺血預處理組(C組)，對照組(D組)。4組性別、年齡、體質量、ASA分級、手術持續時間、單肺通氣時間等差異均無統計學意義(P>0.05)，具有可比性，見表1。

本研究經醫院倫理委員會批準且患者均獲知情同意。

組別性別(例數)男性女性年齡(歲)體質量(kg)ASA分級Ⅰ級Ⅱ級手術時間(h)單肺通氣時間(min)A組13744.3±10.359.8±14.31642.1±0.468.6±13.62B組14643.6±10.560.1±12.213172.2±0.367.3±12.2C組15544.2±9.958.9±13.11462.3±0.266.7±14.5D組14643.8±10.261.7±12.91552.2±0.265.8±13.8χ2/F1.6342.2052.0911.1241.7431.582P0.5340.2820.3340.6120.4770.565

1.2 方法 入室后4組均監測心電圖、血壓、末梢血氧飽和度及腦電雙頻指數。咪達唑侖0.05 mg/kg、異丙酚1～2 mg/kg、舒芬太尼0.8 μg/kg、順阿曲庫銨0.15 mg/kg由靜脈注入開始麻醉誘導。完成后開始行雙腔支氣管導管的氣管插管，并經纖維支氣管鏡確定雙腔導管的位置，連接麻醉機行機械輔助通氣，設定吸呼比為1∶2，雙肺通氣的呼吸頻率為12～14次/min，潮氣量設為8～10 mL/kg；單肺通氣的呼吸頻率設為14～16次/min，潮氣量設為6～8 mL/kg，維持PETCO2在35～45 mmHg。麻醉維持：靜脈持續輸注異丙酚5～8 mg·kg-1·h-1，維持期間從靜脈間斷注入順阿曲庫銨0.05 mg/kg以及舒芬太尼0.2 μg/kg。在術中維持平均動脈壓波動幅度小于基礎值的20%、末梢血氧飽和度>95%、氣道壓<40 cmH2O、腦電雙頻指數為40～55，根據上述指標的變化調整維持期間麻醉藥物的用量并適當追加相應藥物。A組在完成氣管插管后10 min，于患者一側下肢的根部用阻斷帶阻斷血流5 min，待多普勒血流探測儀探測不到股動脈血流后松開阻斷帶恢復灌注5 min，如此重復3次進行遠隔缺血預處理，同時在術中輸注與右美托咪定等量的生理鹽水。B組在麻醉開始時先輸注右美托咪定(江蘇恒瑞醫藥股份有限公司，生產批號：11110734)1.0 μg/kg 15 min，然后在術中以0.5 μg·kg-1·h-1的速度靜脈維持直至手術結束。C組聯合應用右美托咪定與遠隔缺血預處理(方法同A、B組)。D組采用常規麻醉方法。手術結束后，待患者呼之能配合以及自主呼吸功能完全恢復后方可拔管。術后送麻醉恢復室觀察，給予面罩吸氧并同時進行麻醉恢復室常規監測。

1.3 觀察指標 于單肺通氣時(T0)、30 min(T1)、1 h(T2)、2 h(T3)采集患者橈動脈血樣進行實驗室指標檢測，根據血氣分析指標計算患者的氧合指數(oxygenation index,OI)、呼吸指數(respiratory index,RI)及肺內分流率(intrapulmonary shunt fraction,QS/QT)，采用酶聯免疫吸附試驗法(試劑盒購于廣州必第生物科技有限公司)測定患者血漿內腫瘤壞死因子α(tumor necrosis faetor-α,TNF-α)和白細胞介素6(interleukin-6,IL-6)水平，采用化學比色法(試劑盒購于南京建成生物工程研究所)測定患者血漿丙二醛(malondialdehyde,MDA)水平。以上操作嚴格按照試劑盒說明書進行。

1.4 統計學方法 應用SPSS 20.0統計軟件分析數據， 計量資料比較采用重復測量的方差分析。P<0.05為差異有統計學意義。

2 結 果

2.1 4組RI、OI及QS/QT不同時間點比較 4組RI、QS/QT在T1～T2時升高T3時下降，但T3時高于T0，而OI在T1～T2時下降T3時上升，且T3時低于T0，4組在組間、時點間、組間·時點間交互作用差異均有統計學意義(P<0.05)，見表2。

2.2 4組不同時間點炎性因子濃度比較 4組TNF-α、IL-6 、MDA在T1～T2時升高T3時下降，但T3時遠高于T0，4組在組間、時點間、組間·時點間交互作用差異均有統計學意義(P<0.05)，見表3。

組別 RIT0T1T2T3A組 0.41±0.081.56±0.111.63±0.121.13±0.10B組 0.40±0.091.55±0.121.62±0.141.21±0.11C組 0.39±0.071.04±0.101.08±0.120.64±0.09D組 0.42±0.082.22±0.182.29±0.181.54±0.17組間 F=153.62 P=0.000時點間 F=171.42 P=0.000組間·時點間F=341.57 P=0.000組別 OI(mmHg)T0T1T2T3A組 428.36±35.23296.34±26.53304.26±24.68331.83±27.34B組 420.62±28.55300.52±25.34302.59±26.34349.52±32.45C組 427.54±34.55364.25±32.16374.62±25.86382.53±22.59D組 423.68±30.47234.62±24.52241.56±24.21282.67±28.68組間 F=116.55 P=0.000時點間 F=189.34 P=0.000組間·時點間F=227.63 P=0.000組別 QS/QT(%)T0T1T2T3A組 10.83±0.8622.36±1.6823.33±1.5920.98±1.89B組 11.06±1.0318.59±1.6719.66±1.7116.92±1.97C組 10.98±0.9414.76±1.7215.53±1.7712.93±1.83D組 11.15±1.0526.34±1.8327.13±1.8424.99±1.91組間 F=143.37 P=0.000時點間 F=156.82 P=0.000組間·時點間F=197.27 P=0.000

組別 TNF-α(ng/L)T0T1T2T3A組 22.52±3.2894.57±18.61104.97±16.2873.75±21.68B組 20.51±3.5995.63±23.72106.74±18.6272.88±19.85C組 23.48±3.1767.58±20.1972.56±19.8341.94±18.68D組 21.65±3.62134.68±26.53142.68±28.13106.88±29.51組間 F=115.64 P=0.000時點間 F=158.37 P=0.000組間·時點間F=208.63 P=0.000組別 IL-6(ng/L)T0T1T2T3A組 26.62±2.9397.58±16.61114.37±18.6898.53±18.43B組 22.51±3.12100.63±19.45118.48±18.4599.61±18.36C組 25.43±3.0962.36±12.5464.73±18.7551.82±17.41D組 24.62±3.08142.56±22.82156.83±21.82138.71±20.98組間 F=126.37 P=0.000時點間 F=173.62 P=0.000組間·時點間F=325.36 P=0.000

表3 (續)

3 討 論

急性肺損傷是胸科手術圍手術期常見的并發癥之一，而急性肺損傷或由其進展的急性呼吸窘迫綜合征是引起胸科手術患者圍手術期死亡的重要原因之一。引起肺損傷的原因很多，一般而言主要包括機械通氣相關性損傷、氧化應激反應性肺損傷以及缺氧性肺損傷三大類[2]。為了減輕肺損傷，除了需要采取保護性通氣策略外，還應采取降低氧化應激反應程度、改善局部氧合等措施。因此，如何有效的降低氧化應激反應程度、改善氧合成為研究者密切關注的焦點。術前遠隔缺血預處理及術中右美托咪定的使用是目前學者關注較多的方法。

遠隔缺血預處理是利用機體再灌注損傷后出現的內源性保護現象而動員機體自身抵抗損傷的一種方法。目前已知其對心、肺、腎等多個臟器有一定的保護作用，具體機制并不明確。已被證實的機制包括抑制炎癥反應、減少細胞凋亡、減少活性氧的生存[7-9 ]。從本研究結果來看單純采用遠隔缺血預處理的患者其OI、RI及QS/QT均優于對照組，顯示出一定的肺保護作用，而血清中的炎癥指標TNF-α、IL-6以及過氧化產物MDA水平均先升高再下降，但均較對照組降低。由于TNF-α、IL-6可通過激活巨噬細胞釋放其他的炎性因子，是炎性級聯反應中代表性的促炎細胞因子，因此TNF-α、IL-6水平的降低代表其炎性反應的程度較輕。而MDA是氧自由基與生物膜上的脂肪酸進一步發生脂質氧化還原反應產生的代謝性物質，因而其水平的降低也在一定程度上減輕脂質過氧化反應的程度。右美托咪定具有鎮靜、鎮痛、抗交感及呼吸抑制作用輕微等特點被廣泛應用于臨床麻醉中。隨著臨床研究的不斷深入，右美托咪定在肺保護中的優勢相繼被報道。如楊貞等[10]在肝臟手術麻醉中證實右美托咪定可抑制炎性反應并改善肺組織的氣道平臺壓及氣道阻力，有效發揮肺保護作用。鄧若熹等[11]發現右美托咪定不僅可降低促炎性因子的表達，還能降低MAD、髓過氧化物酶以及黃嘌呤氧化酶等氧化應激產物的表達，從而降低氧化應激程度。上述機制也從相關的動物實驗中進一步得到證實[12-13]。從本研究結果來看單用右美托咪定的患者其OI、RI及QS/QT均優于對照組，顯示出良好的肺保護作用，而血清中的炎癥指標TNF-α、IL-6以及過氧化產物MDA均較對照組降低。進一步證實了其在胸腔鏡肺科手術中通過抑制促炎因子表達、降低氧化應激程度等機制發揮肺保護作用。

然而聯合應用右美托咪定與遠隔缺血預處理是否會能夠進一步增強兩者的肺保護作用，目前研究不多，這也是本研究的重點。從本研究結果看兩者聯合使用后其OI、RI及QS/QT等指標均優于單用右美托咪定組、單用遠隔缺血預處理組及對照組，同時血清中的TNF-α、IL-6、MDA均較上述3組降低。說明兩者聯合使用后能使2種方法的抑制炎性反應、降低氧化應激程度等發揮協同作用，從而進一步增強其在上述方面的作用。王秋蘭等[14]在單肺通氣手術的患者中聯合應用了右美托咪定和地塞米松，結果發現兩者聯用后其抑制肺組織炎癥反應及降低氧化應激等作用較單用更為顯著。路建等[15]在開胸手術患者中聯合應用右美托咪定與遠隔缺血預處理，結果表明聯合應用組與單用遠隔缺血預處理組相比，RI降低，OI升高，血漿TNF-α、IL-1β濃度降低，呼出氣冷凝液的pH值則升高，因此認為兩者聯用可通過抑制炎性反應、減輕氣道局部的酸化發揮肺保護作用。然而該研究在研究設計時僅將單用遠隔缺血組作為對照組，因此并不能充分說明兩者聯用較單用有優勢。本研究設計了2個單用組與1個空白對照組，結果仍然顯示在肺保護方面單用組優于對照組，聯用組優于單用組，而單用組之間的差異并不顯著。此外，本研究還發現單用右美托咪定組QS/QT較單用遠隔缺血預處理組更低。這說明右美托咪定較遠隔缺血預處理在改善肺內分流方面效果更佳。朱小兵等[4]證實右美托咪定能夠降低單肺通氣時的QS/QT，改善單肺通氣的微循環，從而有效減輕肺損傷。 郭瓊梅等[16]在術中給予肺癌根治術的患者1 μg/kg的右美托咪定負荷量,隨后以0.5 μg·kg-1· h-1的速率持續輸注,發現可以抑制肺組織肺組織核因子κB的激活，減輕單肺通氣導致的全身炎癥反應，從而改善患者的氧合功能，發揮肺保護作用。因此，從這一方面的來說聯合應用右美托咪定與遠隔缺血預處理不僅可使2種方法在抑制促炎因子、降低氧化應激程度等方面發揮協同作用，同時還可進一步降低其QS/QT，改善微循環，從而最大程度地減輕肺損傷。

綜上所述，聯合應用右美托咪定與遠隔缺血預處理可減輕胸腔鏡肺部手術中單肺通氣時的肺損傷，其機制可能與兩者協同發揮抑制炎性反應、降低氧化應激程度以及降低肺內分流等作用有關。

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(本文編輯：許卓文)

Effect and mechanism of dexanedetomidine combined with remote ischemic preconditioning on 1ung injury in patients undergoing thoracoscopic thoracic surgery

YAO Da, WAN Yan-hui, LUO Wei-bin, WU Guo-dong, QIAN You-hui

(DepartmentofThoracicSurgery,theSecondPeople′sHospitalofShenzhenGuangdongProvince,Shenzhen518035,China)

Objective To investigate the effect and mechanism of dexmedetomidine combined with remote ischemic preconditioning(RIPC) on the lung injury in patients undergoing thoracoscopic thoracic surgery. Methods Eighty patients,scheduled for thoracoscopic thoracic operation were randomly divided into 4 groups(n=20 each group) using a random number table: RIPC group(group A), dexmedetomidine group(group B), RIPC combined with dexmedetomidine group(group C) and control group(group D) . At 0 min(T0), 30 min(T1), 1h(T2) and 2 h(T3) of one-lung ventilation(OLV), blood samples were obtained for blood gas analysis . Oxygenation index(OI), respiratory index(RI) and intrapulmonary shunt fraction(QS/QT) were calculated and plasma concentrations of tumor necrosis faetor-α(TNF-α), interleukin-6(IL-6) and malondialdehyde(MDA) were detected. Results The RI and QS/QT of the four groups were increased at T1-T2and then decreased at T3, and these at T3all were higher than at T0. But OI of the four groups was decreased at T1-T2and then increased at T3, and OI at T3was lower than at T0. The differences among the four groups, time points,interaction of groups time points were statistically significant(P<0.05). The levels of TNF-α, IL-6 and MDA of the four groups were increased at T1-T2and then decreased at T3, and those at T3all were far higher than at T0. The differences among the four groups, time points,interaction of groups time points were statistically significant(P<0.05). Conclusion Dexmedetomidine combined with RIPC could attenuate the lung injury during one-lung ventilation in patients undergoing thoracoscopic thoracic surgery, and the mechanisms were related with inhibiting inflammatory responses, reducing airway acidification and reducing pulmonary shunt synergistically.

carcinoma, non-small-cell lung; ischemic preconditioning; dexanedetomidine

2016-06-18；

2016-09-04

姚達(1979-)，男,安徽巢湖人，廣東省深圳市第二人民醫院副主任醫師，醫學碩士，從事胸外科疾病診治研究。

R730.26

A

1007-3205(2017)08-0897-05

10.3969/j.issn.1007-3205.2017.08.007