瓣膜置換病人圍術期應用GIK治療的研究進展

耿星園　任佩

摘 要：心臟瓣膜置換術是嚴重瓣膜病的主要治療手段，而圍術期處理則是影響患者手術效果的重要因素。極化液（glucose-insulin-potassium， GIK）作為一種調節代謝的溶液組合應用于臨床已有50多年歷史，大量臨床試驗及回顧性研究加深了人們對GIK的認識，但是將其作為瓣膜置換術圍術期的常規治療至今仍然存在爭議，本文就此問題進行了詳述。

關鍵詞：瓣膜置換術 極化液

Perioperative GIK Therapy For Patients Undergoing Valvular Replacement Surgeries

GENG Xing-yuan， REN Pei

（Hanzhong vocational and technical college， Hanzhong 723002，Shaanxi，China）

Abstracts： Heart valve replacement surgery is the main treatment for severe valvular heart disease， and perioperative management in patients is an important influence factor to surgical results. Since GIK （Glucose-Insulin-potassium） solution was proposed in protecting myocardium， it has more than 50 years of history in the field of cardiac surgeries. Multiple clinical trials and retrospective studies have been processed to explain its mechanism. Unfortunately， it is still a controversy whether perioperative GIK treatment should be used as a conventional therapy for patients undergoing valve replacements or not. More details will be described herein.

Key words： valve replacement surgery：GIK

中圖分類號：R54 文獻標識碼：A 文章編號：1003-9082 （ 2017 ） 08-0-02

由于長期的血流動力學改變，嚴重瓣膜病患者的心功能明顯下降，國內外報道重癥心臟瓣膜病的病死率為9%～14%[1]。而瓣膜置換過程中，體外循環無疑會加重心肌細胞的代謝障礙和再灌注損傷從而影響手術效果，可以說心肌保護的好壞直接影響手術的成敗。極化液作為一種輔助治療手段能夠改善心肌細胞功能，但由于其作用機制未明，圍術期應用受到很大限制。

一、作用機理

1.傳統極化液作用機制

經典學說認為GIK能夠通過胰島素刺激心肌細胞Na+-K+-ATP酶，改善細胞對鉀離子的攝取，穩定細胞膜的極化狀態，從而減少心律失常的發生。同時能夠給缺血心肌提供更多能量，促進細胞攝取和利用葡萄糖，改善心肌能量代謝。

2.新配方新機制的研究

2.1 加鎂極化液

鎂離子是Na+-K+-ATP酶和心肌腺苷環化酶的激活劑，對維持線粒體和心肌細胞的完整、控制細胞內鉀的外流、鈣離子內流及促進其氧化磷酸化過程都起著重要作用[2]，極化液與硫酸鎂同時使用可出現協同作用，將外流的鉀驅回細胞內，一方面改善細胞能量代謝，另一方面能減少心肌缺血狀態下鈣離子負荷，預防和減少心律失常的發生[3]。同時擴張外周血管及支氣管，減輕心臟前后負荷，發揮對心肌的保護作用[4]。

2.2磷酸肌酸

磷酸肌酸是機體內ATP的儲存及轉運形式，也是ATP重要的原料來源，圍術期使用磷酸肌酸能夠維持細胞高能磷酸狀態，還可以通過抑制磷脂膜維持細胞正常電生理狀態，增加膜穩定性保護細胞內部結構，減少手術期間無氧代謝造成的心肌損害[5]。

二、臨床應用情況

1.早期發展重大事件

1962年Sodi-Pallares首次提出GIK用來保護缺血心肌細胞的概念，其理論依據被Opie在1970年進一步闡明，即“葡萄糖假說”。 1992年Sobia證實心肌梗死的細胞并非“零灌注”， GIK有增加心肌耗氧的可能，但其促進缺血心肌細胞葡萄糖利用、降低FFA益處更大。1997年，Fath—Ordoubadi等通過Meta分析發現GIK治療組病死率比安慰劑組降低28%，引起學界關注。隨后，拉丁美洲心臟學研究協作組（ECLA）進行了大規模的GIK臨床試驗，得出高劑量GIK治療的患者生存優勢明顯，并且治療后無血容量過多或低血糖、血鉀水平異常。這些研究結果支持了GIK在AMI治療中的地位，至此GIK的心肌保護作用基本得到承認，而短期治療的作用尚無定論。

2.臨床試驗的爭議

2.1 GIK治療的有效性

心臟手術前使用低濃度極化液是從70年代開始的， 大量臨床報告顯示，圍術期應用GIK能夠提高心肌缺血閾值，減少應激收縮功能障礙和改善缺血再灌注損傷[6]，具有恢復心臟手術患者心臟功能和減少并發癥的作用。

然而不論是臨床試驗還是薈萃分析，都需在不同的患者群體中進行大型多中心試驗才有確切價值，目前相關研究在這方面存在不足。Howell等[7]研究表明圍術期使用GIK液能夠明顯降低低心排發生率，改善心臟輸出狀態和減少強心藥物的用量，并提出胰島素是通過磷脂酰肌醇3激酶-Akt-內皮細胞NO合酶信號通路發揮作用的。但從臨床上數據上我們看到，GIK組和對照組的肌鈣蛋白釋放和心肌壞死都沒有區別，那么實驗中低心排綜合征的減少只能歸咎于缺血后心肌頓抑的減少或者說是炎癥反應的減弱。另外，心肌再灌注時出現的高血糖會弱化或者抵消胰島素的心血管保護作用，也會對臨床結果產生影響。

即便如此，HINGE試驗仍然向我們揭示了GIK的有利影響，初步揭示了極化液保護心肌細胞的潛在機制（通過信號通路抗凋亡和調節炎癥反應）。同時也提出了新的問題，雖然胰島素對非糖尿病瓣膜置換術患者的治療效果良好[8]，但是胰島素抵抗和高劑量葡萄糖灌注對GIK的療效有何影響并不清楚。大量研究表明，胰島素抵抗病人（肥胖和2型糖尿病）線粒體的氧化代謝能力較低[9]，并且炎癥早期細胞因子（TNF-a、IL-1、IL-6）高表達[10]，那么GIK通過保護線粒體及抗炎發揮的心肌保護作用必然大打折扣。

2.2不良反應

極化液簡單廉價，相對安全，但廣泛的臨床應用仍然需要進一步驗證，而目前使用極化液最常見的不良反應就是低血糖。一般來說，極化液中胰島素與葡萄糖的比例為l：4～6，通常情況下不會發生低血糖反應[11]。之所以出現低血糖，與患者個體差異及用藥情況有關，比如阿司匹林、β受體阻滯劑、血管緊張素轉換酶抑制劑，這些藥物都有降糖作用。如在應用GIK的同時應用這些藥物，容易造成低血糖。另外，滴速過快造成短時間大量葡萄糖進入血液，過度刺激胰島素分泌，也易出現低血糖。而患者本身如果有胰島素抵抗或者長期注射胰島素，也會影響治療效果。這些都提示極化液的使用尤其對危重患者應該有一定的時限性或者說個體化，通過密切監測和及時對癥處理，盡量避免低血糖的發生 [12]。

3.近期的實踐創新

當今學術界一方面加緊研究極化液的確切作用機制，如胰島素的獨立抗凋亡作用[13]，另一方面也探索新的應用可能。什么類型的病人需要輸注極化液，應用指征是什么；療程多久；對于不同個體如何調整濃度和配方；本世紀末隨著對缺血后心肌功能恢復中能量基質作用的深入認識，提出了大劑量GIK代謝支持缺血后心肌功能障礙的新概念[14]。竇曉宇[15]通過研究不同濃度的極化液對急性心肌梗死并發癥的影響，證實高濃度極化液較常規極化液能夠明顯減低AMI并發癥的發生率，具有一定的臨床應用價值。

同時，加入新組分的改良極化液用于臨床也取得了顯著效果。黃標通[16]探討了磷酸肌酸在風濕性心臟瓣膜替換術圍手術期應用，發現瓣膜置換術圍術期用含磷酸肌酸極化液進行干預，能夠有效改善術后心肌缺血再灌注損傷，降低心律失常發生率，提高患者術后的心功能。近年來有研究證實門冬氨酸鉀鎂有利于術后的心臟復跳，減少復跳后嚴重心律失常和心臟低心排量的發生[17]，相比傳統的加鎂極化液更值得推廣[18]，加強對GIK/Mg-GIK的臨床和基礎研究，尤其是對伴有胰島素抵抗的AMI患者療效，仍然需要進一步探索。

三、展望

隨著心臟瓣膜病患者的增加以及改善換瓣手術預后的需要，使得人們對GIK液抱以濃厚的興趣。然而，使用GIK液的臨床常規化及標準化工作還有待進一步研究，如GIK液的最佳組成、配比和濃度以及進行臨床治療的時機等，都需要更多研究來優化和完善。

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作者簡介：耿星園（1990.1-），男， 籍貫：陜西西安，研究方向：心臟瓣膜病及冠心病的防治診療。

*通訊作者：任佩（1988.12-），男，籍貫：陜西西安，研究方向：冠心病及代謝綜合征的防治。