仿制藥一致性評價與全面質量管理一體化的解析

杜 爽梁 毅

中國藥科大學國際醫藥商學院 江蘇南京 211198

·藥物政策·

仿制藥一致性評價與全面質量管理一體化的解析

杜 爽*梁 毅

中國藥科大學國際醫藥商學院 江蘇南京 211198

目的：將一致性評價體系與全面質量管理相結合，為實質性提高我國仿制藥質量提出建議。方法：在明確我國仿制藥現狀的基礎之上，結合現代過程質量控制理念，對一致性評價體系的缺陷進行全面分析。結果：一致性評價是結果質量評估的重要手段，但具有不全面性、辨識度不高、本身存在風險等缺陷，僅通過一致性評價并不能從源頭與過程上有效提高仿制藥質量。結論：良好的過程質量管理是一致性評價的基礎，能夠彌補結果評價的不足，降低高投入低質量產出的風險。因此，建議加速一致性評價與全面質量管理的標準化管理一體化進程，并將指紋圖譜化的理念融入到質量管理當中，有效推動我國仿制藥質量水平的提升。

仿制藥； 一致性評價； 過程質量； 全面質量管理； 指紋圖譜化； 一體化

為提高我國仿制藥質量，規范仿制藥市場管理，2012年1月，國務院印發《國家藥品安全“十二五”規劃》(國發〔2012〕5號)，將開展仿制藥質量一致性評價作為“十二五”期間一項重要工作。國家食品藥品監督管理總局《關于開展仿制藥質量一致性評價工作的通知》(國食藥監注〔2013〕34 號)中提出：“對2007 年修訂的《藥品注冊管理辦法》施行前批準的基本藥物和臨床常用仿制藥，分期分批進行質量一致性評價； 對于藥品批準文號有效期屆滿仍未通過質量一致性評價的，不予再注冊，注銷批準文號”。

針對該政策，在尋求有效評價方法的同時，如何將一致性評價工作與質量管理的標準體系相結合，對于仿制藥質量的根本性提高具有重大意義。本研究立足于全面質量管理的標準化管理思想，將仿制藥一致性評價與仿制全過程中的質量管理相聯系，探討保證仿制藥質量長久穩定提高的根本途徑。

1 我國仿制藥現狀

仿制藥(Generic drug)是指與原研藥在劑量、安全性、效力、質量、作用以及適應癥上相同的仿制藥品。仿制藥可避免市場獨占性，降低原研藥價格，增加患者對原研藥的可獲得性。[1]我國目前有仿制藥企業4 000多家，占主導地位。自1950年以來，我國上市藥物中仿制藥數量占97%以上，在醫藥創新能力有限的情況下，一定程度上解決了藥品供應和可及性問題。但由于企業數量多，管理機制不完善，使得各企業的生產能力及產品質量參差不齊，多處于低水平重復仿制狀態，在臨床療效方面與原研藥存在很大差異。尤其是2007年以前，國家對于仿制藥注冊要求較低，上市品種中存在“安全無效”的情況。為解決這一問題，國家要求制藥企業對產品品種進行質量一致性評價，補充注冊數據。

2 一致性評價的含義與不足

一致性評價，狹義上要求仿制藥與原研藥符合相同的質量標準，廣義上要求二者具有相同的活性成分和適應癥，藥物劑型規格和給藥途徑相同，符合相同的質量標準，達到生物等效(bioequivalency，BE)，即藥學等效。現階段，仿制藥的品質評價通常有三方面，即體外藥學一致(主要指多條溶出曲線一致)、體內生物利用度一致(即生物等效性試驗成功)、臨床療效一致(獲得醫生、患者的廣泛認可)。[2]三者所反映出的質量水平的可靠性依次升高，對提高仿制藥有效性、安全性具有重大意義，但試驗周期與費用也隨之增加。為提高效率，節約資源，有學者認為，我國可借鑒美國、日本對于仿制藥的評價方式，按照生物藥劑學分類系統(Biopharmaceutical classification system，BCS)分類，允許滿足一定要求的制劑以體內生物等效試驗替代臨床試驗，以體外溶出度試驗結果申請生物等效性試驗的豁免資格。[3]

2.1 替代試驗的不全面性

研究表明，當建立起較好的體內外相關性時，可以通過藥物體外溶出曲線預測其體內釋藥情況。[4-5]但對于藥物活性成分溶解度低，制劑輔料影響藥物吸收風險高的仿制藥，藥物吸收易受體內環境影響。即使在不同條件下進行體外溶出(或釋放)試驗，結果合格也不一定能代表體內生物等效。研發過程中，BE試驗受試者一般為成年男性，身體狀況最佳，這就意味著受試藥物在研究過程中的可接受標準為最低水平，對于老年患者或其他特殊人群，未進行全面的體內一致性評價[2]，并且當作為補充研究的體外溶出/釋放試驗結果與成年男性BE試驗結果存在差異時，很難做出準確判斷。部分通過BE試驗的仿制藥在臨床療效上與原研藥依然存在明顯差距。[6]

2.2 一致性評價的辨識度缺陷

藥品開發生產環節具有復雜性，影響藥物體外溶出度及體內生物利用度的因素諸多，例如，影響口服固體制劑體外溶出度的因素可能涉及輔料的選擇，亦可能受到生產工藝的影響。[7]中藥制劑，從藥材的種植采收加工過程直至后續的制劑生產，質量影響因素的構成更為復雜。雖然藥物制劑的體外溶出曲線與體內釋藥行為具有緊密的聯系，但當BE試驗或體外溶出試驗失敗時，僅憑單一試驗結果并不能將這些因素加以區分，不能全面充分地反映藥品內在質量。因此，一致性評價結果不能對質量問題進行有效識別，仍存在一定的質量隱患。[8-9]

2.3 一致性評價過程本身的風險，監管策略尚待完善

一致性評價作為質量控制指標，是終極評價手段中的一項內容，被擬為法定檢驗的主要項目，但任何一種評價手段本身都存在風險。一致性評價所需進行的BE試驗具有臨床多樣性、復雜性，試驗設計、個體差異、受試者精神狀態等諸多因素都會影響測試結果的科學性與可靠性。并且試驗操作過程中的檢驗誤差、操作誤差不可避免，即使處方相同的產品，生產批次不同，評價結果也可能不同。相同批次的樣本，經不同人員不同數據處理，結果也會存在差異。若僅關注一致性評價結果，忽視藥品整個生命周期尤其是研發生產階段的過程控制，對產品最終質量做出定論，是不充分的，并不能真正降低偶然性的安全隱患。與此同時，目前我國尚未對一致性評價工作制訂系統性的規范，企業只能通過自行摸索來完成主管部門的要求，整個評價過程隨意性較強，這就增加了評價結果的風險指數，部分數據并不能作為科學客觀的審評依據，給審評工作帶來一定困難，削弱了一致性評價最終結果的可信度。

3 彌補一致性評價體系不足的有效途徑

現代質量管理理念是全面質量管理的標準化管理，設計質量而非檢驗質量，關注過程質量，而不是只關注檢驗結果。一致性評價作為一種評價手段，對于提高仿制藥質量水平具有不可替代的價值，但其存在的不完整性也不容忽視。為切實提高質量水平，彌補一致性評價體系的不足，應將其與全面質量管理的標準化管理相結合。

3.1 質量一致性應以GMP為基礎

未建立在嚴格的藥品生產質量管理規范(Good Manufacture Practices，GMP)基礎上的質量一致性評價只是空談。美國食品藥品監督管理局(FDA) 規定，治療等效的仿制藥需滿足以下5條總體原則： (1) 滿足國際GMP規范(Current Good Manufacture Practices，cGMP)要求組織生產；(2)藥學等效；(3)生物等效(且藥品本身不存在生物等效試驗方法學問題，或雖有問題但不影響生物等效性結果判定)；(4)與原研藥具有相同的安全性和臨床有效性；(5)適當的說明書。以上5條原則被稱為“五層一致性要件”，是國際上公認的仿制藥一致性要素。[10]同時，美國、日本等發達國家要求藥學研究試驗(如穩定性試驗)、生物等效性試驗最好采用在今后工業化大生產模擬條件下產出的3批樣品。[11,12]因此，首先要充分保證生產條件的合規性，只有在GMP條件下生產出的樣品才有資格進行后續研究。其后是基礎的藥學研究，保證處方、含量、雜質及穩定性等方面與原研藥品一致，進而是投入成本更高的臨床研究，達到從生物等效到治療一致這個終極目標。最后則是概述研發階段所得到的可靠結論，使患者知曉。5條原則之間為梯度層級遞進關系(圖1)。階梯式充分說明了GMP的標準化執行與監管是質量一致性的基石。由于質量具有累積效應，高層級的質量是在滿足初始層級質量要求下實現的。當初始層級要求未達到時，高層級的一致性便無從談起。我國的GMP制度起步較晚，相較于發達國家質量理念的發展存在跳躍性，所以目前國內制藥企業在執行規范過程中存在諸多問題，部分企業沒有真正做到將規范日常化細節化，大多數生產一線員工對GMP的理解出現偏差，質量意識薄弱。這些亟待解決的質量管理問題是充分提升仿制藥質量，保證一致性評價具有高度成功率的關鍵所在，也是重中之重。

圖1 五層一致要件層級梯度遞進圖[10]

3.2 從注冊審評角度出發，注重質量管理的“三化合一”

從仿制藥注冊審評要求看，CFDA一次性發布了關于發布普通口服固體制劑參比制劑選擇和確定等3個技術指導原則的通告(2016年第61號)，并相繼提出了化學藥品新注冊分類申報資料要求。一方面注重一致性評價試驗設計及獲得的結果能夠證明仿制藥與原研產品的臨床效果一致，另一方面以更清晰明了的CDT格式要求注冊申請人按照規定項目內容對藥品上市前的研究情況進行說明，注重對產品質量的全面控制。因此，質量管理應達到全過程化、標準化、指紋圖譜化，即“三化合一”。指紋圖譜(Fingerprint)通常是指某些復雜物質經適當處理后，采用一定的分析手段，得到的能夠標示其化學特征的譜圖，具有系統性、特征性及穩定性。本文在此提出全過程指紋圖譜化質量管理，意在強調高效的質量管理亦應具有上述性質。管理體系科學系統、精確細致，在實際生產整個過程中責任歸屬定位至指定人員、指定操作，便于質量回溯時有效辨識風險點；管理過程高效率高質量，找出生產工藝中特征性關鍵環節、關鍵參數加以控制；管理方式、文件制度、管理人員穩定，以實現質量的全面穩定透明化清晰可控。尤其是對于可以以體外溶出度、釋放度數據來替代生物利用度、生物等效性研究的豁免性藥物，雖然處方中其他輔料成分不顯著影響藥物活性成分的吸收，但不同來源輔料的晶型、粒度和雜質等有所差異，可能引起不同的交互作用，導致仿制藥產生安全性和有效性問題。為降低風險，必須從研發之初嚴控過程質量，全面深入地開展藥學多指標項目比對研究。從仿制藥開發研究，處方組成還原，到生產工藝還原，從實驗室的小試，到生產車間的中試放大，都應將質量管理指紋化、標準化，形成可溯源文件記錄，并加強對質量標準制定依據及檢測方法可靠性程度的有效控制。這樣，才能保證藥學一致，有力提高BE試驗的成功率，節約企業的投資成本，縮短上市前開發時間，為藥品的上市審評提供充足有力證據，同時能彌補一致性評價辨識度低的缺陷。當BE試驗結果不符合要求時，借助全過程的文件記錄，能夠在最短時間內從廣泛的排查范圍中鎖定目標，反映出內部質量特性，有利于產品工藝的有效改進。

3.3 將一致性評價納入全面質量管理的標準化體系

目前，一致性評價工作在藥物臨床試驗機構和生物樣品分析實驗室的管理，生物樣品儲存管理(FDA缺陷分析、長期貯存穩定性、凍存穩定性)以及臨床受試者類型選擇等方面仍存在諸多問題。2015年12月，CFDA公布了臨床試驗數據自查第二批結果，共計13家藥企的13個品種注冊申請存在數據不真實不完整的情況，臨床試驗管理情況堪憂。同時，體外溶出曲線比較方法選擇上，不同的數學方法，如直接比較法、差異因子與相似因子法、AV值法，得到的結論可能有所不同。試驗過程中操作方式及環境條件的差異，也可能導致對于同一樣品的評價結果不同。為得到穩定、置信度高的比較結果，保證測試結果的有效性，一致性評價也應作為標準化質量管理的一部分(圖2)。實驗過程中涉及的人員資質、硬件軟件、工作現場要求、試驗方案執行直至報告獲得全過程中文件記錄以及評價后的風險管理都應規范化。促進藥品I期臨床研究質量管理規范(Good Clinical Practices，GCP)和生物分析的非臨床研究質量管理規范(Good Laboratory Practices，GLP)水平與國際接軌，全面強化臨床生物等效性研究過程的可控性。[13]全面推進一致性評價與質量管理標準化管理一體化，實現仿制藥研發、評價、生產、風險評估及上市后監管科學統一管理，實現質量一致性評價的目標。

圖2 全過程一體化管理示意圖

4 小結

一致性評價在一定程度上激發了藥品生產企業為自身生存發展而改進的動力，是提高質量的重要途徑。但評價結果對質量問題產生原因辨識能力不強，BE試驗中受試人群具有局限性，體外溶出試驗結果僅能作為補充，在一定程度上與療效一致性存在差異。同時，評價制度尚未全面規范化，使得制藥行業內部存在爭議。仿制藥一致性評價工作如果無法有效地篩查出安全有效性不達標的仿制藥并強制其退出市場，不僅不利于患者健康，更會深刻影響到我國醫藥行業未來發展的動力。[10]為提高仿制藥一致性評價的成功率，必須從質量基礎源頭做起，嚴格執行開發生產過程中的管理規范，增強過程質量管理意識，加強企業內部自檢及國家監督管理。實現一致性評價與全面質量管理的標準化管理一體化。

[1] 王茹茹, 何祖薪. 五層一致要件層級梯度遞進圖[J]. 中國藥房, 2014, 25(19): 1820-1822.

[2] 謝沐風. 對“口服固體制劑仿制藥質量一致性評價技術手段——多條溶出曲線”的理解[J].評價技術與方法, 2013， 30(2): 65- 69.

[3] 韓靜, 張丹, 劉會臣. 仿制藥的生物不等效風險與質量一致性評價[J]. 中國新藥雜志, 2014, 23(24): 2897- 2901.

[4] 陳應富, 黃靖涵. 地氯雷他定片的制備及一致性評價[J]. 科技視野, 2014(10): 319-320.

[5] 張玲彥, 姜建國, 蔣玲敏, 等. 溶出曲線法評價苯磺酸氨氯地平片的質量一致性評價[J]. 中國藥物評價, 2013, 30(4): 199-203.

[6] 張程亮, 杜光. 國外對原研藥和仿制藥的臨床療效等同性評價研究進展[J]. 藥品評價雜志：醫院藥學版, 2010, 7(20) : 23-27.

[7] 李美芳. 影響片劑溶出度的因素探討[J]. 廣東藥學, 2014, 23(24): 19-21.

[8] 林蘭, 牛劍釗, 寧保明, 等. 口服固體制劑一致性評價方式與技術相關問題探討[J]. 中國藥事, 2013, 27(10): 1018-1024.

[9] Amidon G E, Hawley M. Oral bioperformance and 21st century dissolution[J]. Molecular Pharmaceutics, 2010, 7(5): 1388-1405.

[10] 馮毅, 朱波. 關于我國仿制藥質量一致性評價的研究及建議[J]. 中國新藥雜志, 2016, 25(1): 19- 41.

[11] 中國食品藥品檢定研究院.日本《仿制藥生物等效性試驗指導原則2012版》[EB/OL]. [2017- 01- 21]. http://www.nicpbp. org.cn/fzy/CL0626/4398.html

[12] FDA. Guidance for Industry NADAs:Stability Testing of Drug Substances and Products[EB/OL]. http://google2. fda.gov/search?q=stability+testing+of+drug+substances+and+products&client=FDAgov&site=FDAgov&lr=&proxystylesheet=FDAgov&requiredfields=-archive%3AYes&output=xml_no_dtd&getfields=*

[13] 余珊珊, 張正付, 李正奇. 仿制藥一致性評價現狀調查及對策[J].中國臨床藥理學與治療學, 2015, 20(1): 118-120.

(編輯 趙曉娟)

Analysis on the integration of generic consistency evaluation and total quality management

DUShuang,LIANGYi

SchoolofInternationalPharmaceuticalBusiness,ChinaPharmaceuticalUniversity,NanjingJiangsu211198,China

Objective: To combine the consistency evaluation system with the total quality management, and put forward some suggestions for improving the quality of generic drugs in China. Methods: Based on the analysis of the quality of Chinese generic drugs, combined with the concept of modern process quality control, a comprehensive analysis was made on the defects of the consistency evaluation system. Results: The consistency evaluation was found to be very important for the evaluation of the results, but it is not comprehensive as the recognition is not high, and hence there are some risks in itself. As per the findings of this study, , the quality of generic drugs cannot be effectively controlled and improved at two essential points, source and the process only through the consistency evaluation. Conclusions: A good process quality management is the basis of consistency evaluation, which can compensate for the deficiency of the evaluation of the results, and reduce the risk of high input and low quality output. Therefore, it is suggested that the assessment and the total quality management standardization should be integrated and accelerated, and integrate the concept of fingerprint into the quality management system to effectively promote the quality level of Chinese generic drugs.

Generic drugs; Consistency evaluation; Process quality; Total quality management system; Fingerprint; Integration

杜爽，女(1992年—)，碩士研究生，主要研究方向為藥品注冊、藥品質量監督管理。E-mail: 672263054@qq.com

梁毅。E-mail: 3083318949@qq.com

R197

A

10.3969/j.issn.1674-2982.2017.08.008

2017- 03-16

2017- 07- 05