結直腸癌骨轉移臨床特點的Meta分析

曹紅旗，席金川，王飛飛，王貴英*

(1.天津鐵廠職工醫院骨科,河北 涉縣 056404;2.河北醫科大學第四醫院外二科,河北 石家莊 050011)

·論著·

結直腸癌骨轉移臨床特點的Meta分析

曹紅旗1，席金川2，王飛飛2，王貴英2*

(1.天津鐵廠職工醫院骨科,河北 涉縣 056404;2.河北醫科大學第四醫院外二科,河北 石家莊 050011)

目的探討結直腸癌原發腫瘤位置及淋巴結分期與骨轉移發生率的相關性。方法計算機檢索萬方數據庫、清華同方全文數據庫(CNKI)、維普數據庫、Pubmed、Ovid、EMBASE及Medline等數據庫，對符合納入標準的文獻應用RevMan 5.0軟件進行Meta分析，同時按照不同原發部位以及淋巴結轉移狀態對各分析結果的OR值及95%CI進行計算。結果共納入文獻10篇，總樣本量21 702例，其中直腸癌患者11 529例，結腸癌患者10 173例。Meta分析結果顯示，直腸癌與結腸癌相比，骨轉移發生率增高，OR值為1.91，95%CI為1.65～2.21；淋巴結陽性患者較淋巴結陰性患者更容易出現骨轉移，OR值為3.22，95%CI為2.09～4.96。結論原發腫瘤位置和淋巴結轉移狀態與骨轉移發生率相關。直腸癌以及淋巴結陽性患者更容易出現骨轉移。

結直腸腫瘤；腫瘤轉移；Meta分析

大腸癌是我國目前比較常見的消化道腫瘤，其發病率在男性中排第五位，僅次于肺癌、胃癌、肝癌和食管癌，在女性中排第三位，僅次于乳腺癌和肺癌。隨著醫療技術的發展，患者的生存期逐漸延長，腫瘤的轉移問題逐漸突出。大腸癌最常見的轉移部位為肝臟，其次為肺和骨。晚期結直腸癌患者，骨轉移雖然不是最常見的轉移部位，但是隨著晚期結直腸癌患者生存期的不斷延長以及骨掃描、正電子發射型計算機斷層顯像(positronemissioncomputedtomography,PET-CT)等影像學技術的發展，結直腸癌骨轉移的檢出率也呈上升趨勢。目前對于肝轉移和肺轉移的發生機制以及診療模式已經有了比較清楚的認識。靶向治療、轉化治療等新的理念也基本都是針對肝轉移和肺轉移，而對于骨轉移的研究相對較少。另外，研究發現不同原發部位的大腸癌存在明顯不同的生物學生長模式。以往的報道顯示結腸癌與直腸癌骨轉移的發生率明顯不同。為此，本研究對已發表的關于大腸癌骨轉移的文獻進行系統評價，以探索大腸癌骨轉移的相關臨床特征，旨在為今后的精準治療提供一定的理論依據。

1 資料與方法

1.1 檢索策略 以“結直腸癌、結腸癌、直腸癌、骨轉移”為關鍵詞檢索萬方數據庫、清華同方全文數據庫(CNKI)、維普數據庫；以“colorectalcancer，coloncancer，rectalcancer，bonemetastasis，Skeletalmetastases，osseousmetastasis”為關鍵詞檢索“Medline、ScienceDirect”數據庫以及GoogleScholar。采 用MeSH詞和自由詞進行檢索。同時檢查所得文獻的參考文獻，以獲取更多資料。文獻語言限制為中文和英文。檢索時間為2017年4月之前。共有10篇文獻符合納入標準，其中7篇文獻研究對象為中國患者，1篇為日本文獻，1篇為英國文獻,1篇為美國文獻。共納入患者21 702例，其中直腸癌患者11 529例，結腸癌患者10 173例。

1.2 納入標準 ①截至2017年4月之前，萬方數據庫、清華同方全文數據庫(CNKI)、維普數據庫、Pubmed、Ovid、EMBASE及Medline數據庫收錄的文獻；②文章主要涉及大腸癌骨轉移臨床特征的相關研究; ③具體數據中可分別提取出直腸癌和結腸癌患者骨轉移的發生率，以及淋巴結轉移的相關情況; ④研究設計科學合理并提供OR值及95%CI，或根據文獻提供的數據可以轉化為OR值及95%CI。

1.3 排除標準 ①只有摘要而缺乏全文的文獻資料以及數據不完整無法利用的文獻；②重復發表的文獻；③無法分別提取對照組和實驗組數據的文獻。

1.4 資料提取和質量控制 由2名評估員獨立按照排除、納入標準篩選文獻，提取數據及質量評估，并相互核對；所有檢索策略通過多次預檢索后確定，最初共檢索到177篇文獻。經過簡單的題目篩選排除大部分不符合條件的文獻后，對剩余所獲文獻摘要進行閱讀，在排除明顯不符合納入標準的文獻后，對可能符合納入標準的文獻進行全文閱讀，最終納入10篇符合納入標準的文獻。

1.5 統計學方法 應用RevMan5.0統計軟件進行Meta分析。采用χ2檢驗評估是否存在統計學異質性，I2檢驗評估異質性的大小，若I2≥50%，表明存在統計學異質性，采用隨機效應模型，若I2<50%，表明不存在統計學異質性，采用固定效應模型。對結果測量的二分類變量以OR、兩者效應量以95%CI表示。計算合并OR值及95%CI，繪制森林圖，并對發表性偏倚進行漏斗圖分析。P<0.05為差異有統計學意義。

2 結 果

2.1 結腸癌和直腸癌骨轉移發生率的Meta分析

2.1.1 異質性檢驗 納入研究間有明顯統計學異質性(I2=61%，P=0.006)；通過文獻篩選，去除其中一篇文獻資料后，統計結果為(I2=17%，P=0.029)。

2.1.2Meta分析結果 納入研究的1篇文獻結果顯示，在結腸癌和直腸癌患者中，骨轉移的發生率差異無統計學意義，OR值為1.92，95%CI為0.80～4.63。其余文獻報道均顯示，骨轉移發生率在結腸癌和直腸癌患者之間差異有統計學意義。合并后的結果顯示直腸癌患者中骨轉移的發生率高于結腸癌，OR值為1.91，95%CI為1.65～2.21(圖1)。另外，單獨分析我國的文獻報道顯示，直腸癌和結腸癌患者骨轉移的發生率差異有統計學意義，OR值為1.88，95%CI為1.60～2.22(圖2)。10篇文獻報道中，Katoh等的報道為尸檢結果，其在結果中的貢獻值最小，Liu等的報道對結果的貢獻值最大，去掉2個極值后再次分析顯示，直腸癌和結腸癌患者骨轉移的發生率差異有統計學意義，OR值為2.17，95%CI為1.81～2.59(圖3)。

2.2 淋巴結轉移的Meta分析 有3篇文獻分別報道了淋巴結轉移陽性和陰性的結直腸癌患者中骨轉移發生率。異質性檢驗的結果為I2=12%，P=0.32)。合并后結果顯示，納入淋巴結轉移陽性患者1 269例，淋巴結轉移陰性患者1 452例，OR值為3.22，95%CI為2.09～4.96(圖4)。

圖1結腸癌和直腸癌骨轉移發生率的Meta分析森林圖

Figure1TheforestplotofincidenceofbonemetastasisincoloncancerandrectalcancerforMeta-analysis

圖2中國患者結腸癌和直腸癌骨轉移發生率的Meta分析森林圖

Figure2TheforestplotofchineseincidenceofbonemetastasisincoloncancerandrectalcancerforMeta-analysis

圖3結腸癌和直腸癌骨轉移發生率的Meta分析森林圖

Figure3TheforestplotofincidenceofbonemetastasisincoloncancerandrectalcancerforMeta-analysis

圖4淋巴結轉移情況和骨轉移發生率的Meta分析森林圖

Figure4TheforestplotofincidenceofbonemetastasisinlymphaticmetastasisornotforMeta-analysis

3 討 論

本研究旨在應用Meta分析方法探討直腸癌和結腸癌骨轉移發生率的問題以及不同淋巴結轉移狀態與骨轉移發生率的關系。共有10篇文獻、27 901例患者納入研究。目前，結直腸癌的診斷與治療具有多個國際共識和臨床指南。但是仍有一些臨床問題未能得到解決。其中，結直腸癌骨轉移的相關問題就是其中之一。既往相關的文獻報道相對較少。

有研究顯示，在10 132例的結直腸癌患者中，骨轉移的發生率為2.4%(242/10 132)，其中結腸癌骨轉移率2.9%，直腸癌骨轉移率7.5%，結、直腸癌轉移率差異有統計學意義[1]。加拿大的一項對5 352例結、直腸癌進行的25年隨訪顯示，骨轉移發生率為6.6%(355/5 352)，單純骨轉移發生率為1.1%[2]。Katoh等[3]研究了118例結、直腸癌患者的尸體解剖結果，其中骨轉移的發生率竟高達23.7%(28/118)。有研究報道，5 479例接受手術的患者共有63例(1.1%)診斷為骨轉移，平均隨訪時間為19.6個月[4]。Roth等[5]研究顯示，所有的結腸癌骨轉移患者均伴有其他器官的轉移，如肝臟和肺。另一項研究顯示，在86 例結、直腸癌骨轉移患者當中，中-高分化腺癌55例(63.9%)，未分化-低分化腺癌31例(31.4%)，初診臨床分期Ⅰ～Ⅱ期 26 例(30.2%)、Ⅲ～Ⅳ期 60 例(69.8%)[6]。表明結直腸癌骨轉移與初診臨床分期有關，而與病理分化程度無關。結直腸癌原發病灶的解剖部位不僅與藥物治療效果有關，亦與預后相關。既往的多數文獻顯示，直腸癌與結腸癌的骨轉移發生率差異有統計學意義[2, 7-10]，但是也有文獻的統計結果顯示，兩者差異無統計學意義[3]。本研究利用合并P值、增加統計量的方法進行了Meta分析，結果顯示直腸癌與結腸癌的骨轉移發生率差異有統計學意義，OR值為1.91，95%CI為1.65～2.21。單獨分析我國的文獻資料以及去除極值之后的再次分析得到了同樣的結果。從解剖學的角度，直腸歸為左半結腸，目前已有多項研究顯示，左半結腸和右半結腸具有明顯不同的生物學特征。直腸癌和結腸癌不僅是解剖位置的不同，而且從胚胎發育開始其組織來源就不同。直腸靜脈與椎靜脈系統存在一定的交通支，這可能是其多發生骨轉移的機制之一。包括胚胎起源、血液供應以及分子機制等，這些因素的不同影響著結直腸癌的預后轉歸。現有研究指出，不同部位和不同基因表型大腸癌對貝伐珠單抗和西妥昔單抗具有不同的治療反應性。

淋巴結轉移與結直腸癌骨轉移的關系同樣是一個值得考慮的問題。在結直腸癌患者中，淋巴結轉移陽性者占很大的比例。對于淋巴結分期不同的患者，術后給予定期復查策略時，應該針對是否容易發生骨轉移的問題給予區別對待。多數文獻報道，淋巴結轉移陽性的患者更容易出現骨轉移[6-8, 11]。Sun等[7]研究表明，腫瘤位置和淋巴結轉移陽性是結直腸癌患者出現異型性骨轉移的獨立危險因素，淋巴結轉移陽性的患者出現骨轉移的風險明顯增高。因此，術后應該及時地接受輔助化療以及接受更加有針對性的隨訪策略。丁秀杰等[12]研究表明，大腸癌骨轉移與腫瘤的淋巴結分期有關，進一步的多因素分析顯示腫瘤的N分期和分化程度是影響大腸癌骨轉移的混雜因素。本研究統計學分析顯示，淋巴結轉移陽性患者出現骨轉移的比例更高，OR值為3.22，95%CI為2.09～4.96。因此，淋巴結轉移與骨轉移之間的關系非常值得進一步討論，以便深入研究其發生機制。

目前，結直腸癌骨轉移的發生機制仍然不十分明確。腫瘤細胞的轉移是個非常復雜的過程。從宏觀的角度來講，腫瘤細胞通過4條途徑轉移至骨質：第一，腫瘤細胞首先通過門靜脈進入肝臟，然后進入肺臟，進而進入體循環動脈系統；第二，癌細胞首先在肺內增殖，然后通過肺循環進入體循環；第三，癌細胞先入侵淋巴系統，再進入靜脈系統，然后進入體循環動脈系統；第四，腫瘤細胞直接通過椎旁靜脈系統轉移至骨組織。從微觀分子層面理解，多種細胞因子信號通路參與了結直腸癌骨轉移的過程。Eldesoky等[13]研究顯示，發生骨轉移的結直腸癌患者血液中血管內皮生長因子(vascular endothelial growth factor，VEGF)、白細胞介素6水平明顯增高。 Santini等[14]研究顯示，89%結直腸癌患者BANK、骨保護素以及BANKL呈陽性。提示BANK信號通路可能在結直腸癌骨轉移過程中起一定的作用。Stein等[15]研究發現，Wnt/β-連環蛋白信號通路的激活以及轉移介質S100A4的表達與結直腸癌的骨轉移過程有關。裴永彬等[16]研究指出，結直腸癌組織中VEGF-C mRNA的表達與淋巴結轉移、侵襲有關。因此，結直腸的骨轉移是一個非常復雜的過程。

目前結直腸癌患者的治療效果越來越好， 生存期逐漸延長，使原發腫瘤治療之后的轉移問題日漸突出。因此，對于結直腸癌骨轉移的臨床特點、治療效果及預后的研究逐漸受到重視。 Inadomi[17]指出，個體化選擇才是最好的臨床策略。希望做到真正的個體化診斷、治療和臨床監測。爭取做到早發現、早診斷、早治療，從而提高結直腸癌患者的生活質量、延長生存期。由于本研究納入的文獻結論可能存在一定的偏倚，希望今后有更多的研究進一步探討結直腸癌骨轉移的相關問題。

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(本文編輯：趙麗潔)

The clinical features of bone metastasis of colorectal cancer, A meta-analysis

CAO Hong-qi1， XI Jin-chuan2， WANG Fei-fei2， WANG Gui-ying2*

(1.DepartmentofBoneSection，theWorker′sHospitalofTianjinIronworks，Shixian056404，China；2.TheSecondDepartmentofSurgery，theFourthHospitalofHebeiMedicalUnivsity，Shijiazhuang050011，China)

ObjectiveToexploretherelationshipbetweentheincidenceofbonemetastasisandprimarytumorlocationorlymphnodestageforcolorecatalcarcinoma.MethodsAsystematicsearchwasperformedinWanfangdatabase,CNKI,Pubmed,Ovid,EMBASEandMedline.Ameta-analysiswasperformedtogeneratetheORand95%CIfortherelationshipusingReviewManager5.0.ResultsAtotalof10studiesand21 702caseswereenrolledinthismeta-analysis.Ourfindingsindicatedthatthepatientswithrectalcancerhadahigherincidenceofbonemetastasisthanthepatientswithcoloncancer,theORand95%CIwas1.91and1.65-2.21.Thepatientswithpositivelymphnodehadahigherincidenceofbonemetastasisthanthepatientswithnegativelymphnode,theORwas3.22,and95%CIwas2.09-4.96.ConclusionPrimarytumorlocationandlymphnodestagewereassociatedwiththeincidenceofbonemetastasis.

colorectalneoplasms；neoplasmmetastasis；Meta-analysis

2017-06-14；

2017-07-22

曹紅旗(1968-),男，河南商丘人，天津鐵廠職工醫院主治醫師，從事骨外科疾病診治研究。

*通訊作者。E-mail：15175125101@163.com

R735.34

A

1007-3205(2017)09-1041-05

10.3969/j.issn.1007-3205.2017.09.012