戊二酸血癥Ⅰ型1例報告并文獻復習

鄭啟華

[摘要]為探討戊二酸血癥Ⅰ型的臨床特征、實驗室檢查及治療，本文回顧性分析1例臨床診斷為GA1患兒的臨床資料，并結合文獻資料進行分析。該例患兒以精神運動發育遲滯、錐體外系癥狀、頭大畸形為突出表現。采用串聯質譜法查血氨基酸檢測結果提示戊二酸肉堿顯著增高，伴游離肉堿減低，提示GA1；采用氣相色譜-質譜聯用法查尿有機酸檢測結果提示戊二酸顯著增高。治療上予補充維生素B2、左旋肉堿、巴氯芬緩解肌張力、限制蛋白飲食（限制賴氨酸、色氨酸攝入）等治療后，癥狀明顯緩解。某些臨床表現，如精神運動發育遲滯、錐體外系癥狀、頭大畸形等，對GA1的早期發現與診斷有指導價值。應用氣相色譜-質譜聯用分析和串聯質譜分析技術進行遺傳代謝性疾病的篩查，有助于遺傳代謝性疾病的早期明確診斷。急性期的治療以對癥支持及促進毒性代謝產物的排出為主，慢性期的治療主要是限制蛋白飲食。

[關鍵詞]戊二酸血癥Ⅰ型；肝酶、肌酶升高；氣相色譜-質譜聯用分析

[中圖分類號] R725.96 [文獻標識碼] A [文章編號] 1674-4721（2017）08（c）-0141-03

[Abstract]To investigate the clinical features，laboratory examination and treatment of glutaric academia typeⅠ，the clinical data of 1 clinically-diagnosed GA1 child were analyzed retrospectively and in combination of literatures in this paper.The child was characterized by psychomotor retardation，extrapyramidal symptoms and head deformity.The test results of blood amino acid was detected by tandem mass spectrometry showed glutaric acid carnitine significantly increased and was accompanied with decreased free carnitine，suggested the existence of GA1；the test results of urinary organic acid was detected by gas chromatography-mass spectrometry showed glutaric acid significantly increased.The child was treated with supplement of Vitamin B2，L-carnitine，Baclofen for muscle tension relief and limitation of protein diet （limited intake of lysine and tryptophan）.The symptoms were relieved after treatment.Some clinical manifestations，such as psychomotor retardation，extrapyramidal symptoms and head deformities，may be of guiding effectiveness for the early detection and early diagnosis of GA1.Application of gas chromatography-mass spectrometry and tandem mass spectrometry for screening of genetic metabolic diseases is helpful for the early diagnosis of inherited metabolic diseases.The treatment at the acute stage is mainly focused on symptomatic support and promotion of the excretion of toxic metabolites.The treatment at the chronic stage is mainly focused on the restricted protein diet.

[Key words]Glutaric acidemia typeⅠ；Elevated liver enzyme and muscle enzyme；Gas chromatography-mass spectrometry analysis

戊二酸血癥Ⅰ型（glutaric academia typeⅠ，GA1）于1975年由Goodman等首次報道[1]，是一種少見的常染色體隱性遺傳的先天代謝異常性疾病，其男女患病率無差別，在高加索白種人中患病率為1/40 000，瑞典則為1/30 000[2]，在中國人中的患病率尚不清楚。現報道1例GA1患兒的診療經過，并結合相關文獻進行復習，總結其臨床特征，探討其治療方法，以提高對該病的診斷與認識。

1一般資料

患兒，女，7個月，漢族。2017年2月5日從當地醫院轉診我院。G2P2，足月剖宮娩出，無窒息史，母孕期健康。有1姐，健康。父母體健，非近親結婚，籍貫福建省福州市，家族中無遺傳代謝病史。出生后一般情況好；2個月會注視、追視、有逗笑反應；3個月時發現小兒會嘗試夠物，但仍然不會豎頭，在當地醫院體檢，未發現其他異常；4個月后發現患兒發育逐漸落后于同齡兒；6個月時豎頭仍不穩，追視差，不會翻身、獨坐，伴頭圍增大較快（具體數值不詳），但握物可，能逗笑，逗笑不出聲，就診于當地醫院，考慮缺鈣，予補充鈣劑及維生素D等治療后，無明顯改善。25 d前患兒出現嗜睡，伴喂養困難，進奶量由150 ml/2 h下降至100 ml/2 h，哭鬧不安，遂于20 d前再次就診，行頭顱MRI示：①雙側基底節區及側腦室前后角旁異常信號，提示缺血缺氧性腦病改變。②雙側額、顳、頂部顱骨內板下間隙增寬，雙側額頂葉腦溝略增寬。遂轉診我院，門診考慮精神運動發育遲緩，行兒心量表DQ=41，嬰兒-初中生社會生活能力量表SAQ=9，視頻腦電圖：睡眠期背景以4～5 Hz慢波活動為主，可見睡眠紡錘波，未見明顯癲癇樣波形。體檢：頭圍46 cm，身長70 cm，體重7.5 kg，前囟平軟，大小約1.5×1.5 cm，后囟已閉。頸軟，雙肺呼吸音粗，可聞及少許粗濕性啰音。心腹無異常。哭鬧時肌張力增加，雙下肢呈蛙狀體位。安靜時四肢肌張力稍減低，四肢腱反射對稱減弱，足背屈角110°，雙側巴氏征陽性。查血常規：WBC 12.00×109/L，中性粒細胞35.4%，CRP 3.14 mg/L，血生化：CK-MB 96.1 U/L，CK 565 U/L，ALT 129 U/L，AST 134 U/L，電解質及腎功能正常。血乳酸、凝血四項均正常。入院診斷：①肝酶、肌酶升高，原因待查：a.感染性疾病？；b.遺傳代謝性疾病？。②腦性癱瘓。③精神發育遲滯。④急性支氣管炎。endprint

2治療方法

入院后予頭孢美唑抗感染、多烯磷脂酰膽堿保肝、申捷營養神經等治療，因患兒年幼，起病隱匿，合并精神發育遲滯，故肝酶、肌酶升高原因考慮遺傳代謝性疾病所致可能，采用串聯質譜法查血氨基酸檢測結果提示戊二酸肉堿顯著增高，伴游離肉堿減低，提示GA1；采用氣相色譜-質譜聯用法查尿有機酸檢測結果提示戊二酸顯著增高。確診為GA1。診斷明確后予補充維生素B2（100 mg，1次/d），左旋肉堿（750 mg，1次/d），巴氯芬緩解肌張力，限制蛋白飲食（限制賴氨酸、色氨酸攝入）治療。經上述治療，癥狀明顯緩解，復查生化提示肝酶、肌酶降至正常。

3討論

GA1是因為患者體內缺乏戊二酰輔酶A脫氫酶（Glutaryl-coenzyme A dehydrogenase）而引發的一種遺傳代謝疾病，GA1患者體內的賴氨酸以及色氨酸的降解存在一定的障礙，導致患者體內蓄積了大量的戊二酸及3-羥基戊二酸，對患者的神經系統產生一定的損害。GA1患者還容易發生代謝性的酸中毒，以及出現高氨血癥等疾病。國外有關GA1的研究報道相對比較多，而國內僅有少量GA1患者的臨床報告。目前，對于GA1的相關發病機制的研究不斷深入，對其臨床診斷以及臨床治療的方法已經逐漸明確。早期的臨床診斷以及臨床治療對于改善GA1患兒的預后具有十分重要的作用。使用干燥濾紙的血脂酰肉堿譜進行分析，部分國家以及地區逐步開展對新生兒GA1的篩查以及高危的篩查，使GA1的早期疾病診斷率明顯提升。

GA1的發病機制為異戊酰輔酶A脫氫酶缺乏所致，異戊酰輔酶A脫氫酶的基因定位于染色體15q14-q15。部分可由非遺傳因素所致。患者成纖維細胞線粒體中異戊酰輔酶A脫氫酶活性約為正常的0%～13%，殘余酶活性與臨床嚴重程度無關。異戊酰輔酶A脫氫酶缺乏導致異戊酰輔酶A及其代謝產物積聚[3-4]。由于異戊酰輔酶A及其代謝產物大量堆積，引起神經系統損害及出現特殊的“汗腳”味[5]。本例患兒早期就有精神運動發育遲滯、頭圍增大，后期出現錐體外系癥狀等神經系統損害的表現。提示某些臨床表現，如精神運動發育遲滯、頭大畸形等，對GA的早期發現、早期診斷有指導價值。

GA1有兩種不同的臨床類型，約半數患者表現為急性嚴重的新生兒期疾病，而另一半病例表現為慢性間歇性發作。本例患兒起病隱匿，以肝酶、肌酶升高就診，以精神運動發育遲滯、頭圍增大、繼發錐體外系癥狀為突出表現，而其他臨床癥狀不甚典型，屬于慢性間歇性發作類型。本例患兒頭顱MRI提示中樞神經系統受累，易被誤診為新生兒期缺氧缺血性腦病等圍生期腦損傷的后遺癥等，但仔細詢問病史，無出生窒息、腦損傷病史，神經系統受累征象在出生后進行性加重，可以鑒別。

GA1的治療分為兩個階段。急性期治療主要包括：①對癥治療，禁止外源性蛋白質的攝入；②糾正脫水、代謝性酸中毒及電解質紊亂；③促進毒性代謝產物的排出[6]。慢性期治療：主要為限制蛋白飲食，給予低蛋白高熱量飲食，同時應根據年齡調整氨基酸攝入量，選用不含亮氨酸的醫用蛋白飲品，可減少急性發作次數，基本保證患者的生長發育。本例患兒診斷明確后予補充維生素B2（100 mg，1次/d）、左旋肉堿（750 mg，1次/d）、巴氯芬緩解肌張力、限制蛋白飲食（限制賴氨酸、色氨酸攝入）等治療后，癥狀明顯緩解，復查生化提示肝酶、肌酶降至正常。飲食控制，限制賴氨酸、色氨酸攝入是治療GA1的主要方法，但在普通奶粉及嬰兒輔食中，均含有大量的賴氨酸、色氨酸，歐美國家已有GA1專用配方奶粉，如Glutarex-1、GA1 ANAMIX等，目前中國內地、大陸暫無銷售，香港、臺灣等地區均有銷售。需要注意的是，Glutarex-1等GA1專用配方奶，均為不含賴氨酸、色氨酸的配方奶，使用時需再額外補充精確量的蛋白質，以符合賴氨酸、色氨酸的生理需要量，防止過度蛋白質限制導致色氨酸缺乏。該患兒飲食控制治療，即為食用GA1 ANAMIX專用配方奶。早期單用專用配方奶后，患兒進食量減少、腹脹，易激惹、肌張力高等癥狀無緩解，故改予以專用配方奶與普通配方奶混合喂養，并逐步過渡到以專用配方奶為主，輔以增加水分的補充，患兒進食量增加，無腹脹，易激惹、肌張力高等癥狀較前好轉。提示專用配方奶的添加需要一個逐漸加量的過程，注意觀察患兒的耐受程度[7-8]。

近年來，氣相色譜-質譜聯用分析（GC-MS）和串聯質譜分析技術，已廣泛用于遺傳代謝病篩查，歐美國家已經將串聯質譜技術用于新生兒遺傳代謝病的篩查。本例患兒通過進行此檢查得以明確診斷。樊彩芳等[9-10]對2566例遺傳性代謝病高危兒童的干血濾紙片進行串聯質譜分析，結合尿氣相色譜質譜有機酸分析，共確診有機酸血癥82例。目前我國大部分地區尚未開展新生兒35種代謝病的篩查，再加上臨床醫師對這類疾病認識不夠，易造成部分患兒誤診，延誤治療，最終造成神經系統的不可逆損害[11-15]。

綜上所述，臨床工作中，對于新生兒或者小嬰兒出現中樞神經系統受累，伴大頭畸形，肝酶、肌酶升高等多種癥狀，病因不明者，需注意遺傳代謝性疾病可能，應盡早行GC-MS及串聯質譜分析等相關檢查，從而使患者能夠早期明確診斷、早期治療。

[參考文獻]

[1]唐根，陳黎，溫鵬強，等.共患戊二酸血癥Ⅰ型的單卵雙胞胎臨床表型與基因突變分析[J].中華實用兒科臨床雜志，2015，30（8）：611-614.

[2]溫鵬強，王國兵，劉曉紅，等.四例戊二酸血癥Ⅰ型患兒臨床資料分析與基因突變研究[J].中華醫學遺傳學雜志，2012，29（6）：642-647.

[3]劉琦，陳益平，陳偉，等.四例戊二酸血癥Ⅰ型患兒GCDH基因的突變研究[J].中華醫學遺傳學雜志，2015，32（2）：187-191.

[4]施曉容，柯鐘靈，鄭愛東，等.一個戊二酸血癥Ⅰ型患者家系的臨床分析及基因突變研究[J].中華醫學遺傳學雜志，2014，31（5）：608-611.

[5]王欣，岳玲，崔小普，等.小兒戊二酸血癥Ⅰ型二例[J].腦與神經疾病雜志，2016，24（5）：294-297.

[6]林劍軍.戊二酸血癥Ⅰ型的磁共振影像表現[J].醫學影像學雜志，2014，24（7）：1264-1266.

[7]劉蕓芝，韋拔，蔣永江，等.新生兒戊二酸血癥Ⅱ型1例[J].白求恩醫學雜志，2016，14（5）：671-674.

[8]曾凡勇，吳衛紅，劉建軍，等.遺傳性代謝病高危患兒尿有機酸的篩查[J].中國康復理論與實踐，2016，22（8）：947-951.

[9]樊彩芳.PARP-1/AIF通路介導戊二酸尿癥Ⅰ型大鼠大腦皮質損傷的機制研究[D].鄭州大學，2015.

[10]代東伶，文飛球，周少明，等.合并重度脂肪肝的遲發型多種酰基輔酶A脫氫酶缺乏癥的臨床表現及基因分析[J].中華醫學遺傳學雜志，2016，33（2）：191-194.

[11]黃建煌，方文華，林志雄，等.疑似雙側蛛網膜囊腫的戊二酸血癥二例并文獻復習[J].中華神經外科雜志，2013， 29（6）：575-577.

[12]豐利芳，陳曉紅，李東曉，等.嬰兒手足口病后肢體扭轉伴發育倒退1月[J].中國當代兒科雜志，2016，18（5）：426-430.

[13]劉東梅.2例戊二酸血癥Ⅰ型患兒的護理[J].浙江醫學，2016，38（3）：227-229.

[14]王嶠.戊二酸尿癥1型的復雜臨床表型與基因型[J].中國當代兒科雜志，2016，18（5）：460-465.

[15]賞月.有機酸血癥患兒臨床資料分析與基因突變研究[D].遵義：遵義醫學院，2013.

（收稿日期：2017-05-04 本文編輯：孟慶卿）endprint