醒腦靜注射液聯合鹽酸納洛酮注射液治療急性腦出血伴昏迷患者療效的Meta分析

張芬+鄭艷+莊鳳娟

[摘要] 目的 評價醒腦靜注射液聯合鹽酸納洛酮注射液治療急性腦出血伴昏迷患者的臨床效果。 方法 通過檢索PubMed、Cochrane Library、Embase、PEDro、NTIS、CNKI、Wanfang Data、VIP等數據庫，以“醒腦靜”“納洛酮”“腦出血”“昏迷”“暈厥”“意識障礙”為檢索詞，檢索所有關于醒腦靜注射液聯合鹽酸納洛酮注射液治療急性腦出血伴昏迷患者的隨機對照試驗（RCTs），檢索時間為建庫至2017年5月，采用RevMan5.3軟件進行Meta分析。 結果 共納入10項RCTs，916例患者。Meta分析結果顯示，聯合用藥可提高治療總有效率[OR=3.37，95%CI（2.04，5.56）]，患者腦血腫面積明顯縮小[OR=-3.75，95%CI（-6.61，-1.34）]，患者GCS評分比常規治療評分高[OR=2.87，95%CI（2.27，3.48）]，NHISS評分改善程度優于對照組[OR=-6.05，95%CI（-7.88，-4.22）]。 結論 聯合用藥治療急性腦出血伴昏迷患者的效果顯著，具有很好的協同作用和效果，臨床應用價值較大。

[關鍵詞] 醒腦靜；納洛酮；腦出血；Meta分析

[中圖分類號] R743.34 [文獻標識碼] A [文章編號] 1673-7210（2017）08（b）-0013-05

[Abstract] Objective To evaluate therapeutic efficacy of Xingnaojing Injection combined with Naloxone Injection in the treatment of acute cerebral hemorrhage patients with coma. Methods Ran domized controlled trials of the therapeutic efficacy of Xingnaojing Injection combined with Naloxone Injection in the treatment of acute cerebral hemorrhage patients with coma， PubMed， Cochrane Library， Embase， PEDro， NTIS， CNKI， Wanfang Data， VIP were collected （from the establilshment to May 2017）. Key words including "Xingnaojing"， "Naloxone"， "Cerebral Hemorrhage"， "Coma"， "Syncope"， "Consciousness". Meta-analysis was performed by RevMan 5.3 software. Results A total of 10 RCTs were screened， which 916 patients were included. Meta analysis showed that the combined drugs can improve total effective rate of treatment [OR = 3.37， 95%CI（2.04， 5.56）]，significantly reduced cerebral hematoma area [OR = -3.75， 95%CI（-6.61， -1.34）]， patients GCS score was higher than the conventional treatment score [OR=2.87， 95%CI（2.27， 3.48）]， the improvement degree of NHISS score was better than that of control group [OR=-6.05， 95%CI（-7.88， -4.22）]. Conclusion Combination therapy is effective in the treatment of acute cerebral hemorrhage accompanied with coma， and have a batter synergistic effect and clinical application value.

[Key words] Xingnaojing； Naloxone； Cerebral hemorrhage； Meta analysis

腦出血是指腦部血管在非創傷性的條件下引起的腦動脈、靜脈和毛細血管自發性破裂引起的腦內出血[1-2]。急性腦出血患者大多伴發意識障礙，病情復雜，進展迅速，如不及時處理，將嚴重威脅患者的生命安全。目前臨床上急性腦出血伴昏迷的主要治療方式是早期降低顱內壓，使用腦保護劑對癥治療[3-4]。但許多研究表明[5-6]，該治療方法存在治療時間長、腦神經功能恢復慢，治療效果不理想等缺陷。醒腦靜聯合納洛酮治療急性腦出血伴昏迷，可改善神經細胞代謝，保護腦細胞，促進神經功能恢復，清除氧自由基等作用[7]。近年來，研究醒腦靜和納洛酮聯合治療急性腦出血伴昏迷的文獻不斷增多，但聯合用藥的臨床療效缺乏證據支持，為科學評價聯合用藥的療效，為臨床合理用藥提供參考，本研究擬通過收集已發表的臨床隨機對照試驗作Meta分析。

1 資料與方法

1.1 文獻納入和排除標準

1.1.1 研究類型 關于醒腦靜注射液聯合鹽酸納洛酮注射液治療急性腦出血伴昏迷的隨機對照試驗（RCTs），原始資料為公開發表的文獻，藥物劑量不限，療程至少為1周，基線可比，盲法或隱藏方法不限，納入語種為中英文。endprint

1.1.2 研究對象 符合《各類腦血管疾病診斷要點》[8]，經CT診斷為腦出血，并經臨床綜合診斷為急性腦出血伴意識障礙的患者；所有患者均享有知情權；患者無其他原發性疾病；患者入院信息完整。

1.1.3 治療措施 對照組給予脫水降低顱內壓、維持水電解質平衡、對癥支持等常規治療；觀察組在對照組的基礎上應用醒腦靜注射液聯合鹽酸納洛酮注射液。

1.1.4 結局指標 神經功能缺損評分和療效評價參考《腦卒中患者臨床神經功能缺損程度評分標準》[9]。將療效分為基本痊愈：功能缺損評分減少>90%；顯著進步：功能缺損評分減少>45%～90%；進步：功能缺損評分減少>17%～45%；無變化：功能缺損評分減少<17%；惡化：功能缺損評分增加>18%。主要評價指標：①總有效=基本痊愈+顯著進步+進步；②腦血腫體積；③Glasgow評分；④NHISS評分。

1.1.5 排除標準 ①非RCTs研究，如綜述、病例報告、會議記錄、經驗總結等；②研究資料不完整的如性別、年齡或數據錯誤的文獻；③重復發表的及未提供原始數據的文獻；④繼發疾病引起的腦出血、癲癇、智力障礙或有嚴重心肝肺等疾病的患者；⑤對聯合用藥過敏或不能耐受的患者；⑥除聯合用藥外還采取其他治療措施的研究文獻。

1.2 檢索策略

計算機檢索PubMed、Cochrane Library、Embase、PEDro、NTIS、CNKI、萬方數據庫、VIP等數據庫，檢索時間為建庫至2017年5月。中文檢索詞包括“醒腦靜”“納洛酮”“腦出血”“昏迷”“暈厥”“意識障礙”英文檢索詞為“Xingnaojing”“Naloxone”“Cerebral Hemorrhage”“Coma”“Syncope”“Consciousness”。手工檢索部分臨床試驗資料，以補充檢索內容。

1.3 資料提取

由2位評價員（張芬、鄭艷）根據事先設計好的Excel表格獨立提取文獻資料，以討論方式解決評價員之間的分歧。資料提取包括基線情況、干預措施和療效評價指標等，當上述任何信息不清楚時，請教專家或聯系原始研究作者解決。

1.4 質量評價

2名評價員（張芬、莊鳳娟）按照Cochrane手冊[10]對每個納入的研究進行文獻質量評價。評價要點：①隨機序列產生方法；②是否分配隱蔽；③研究過程是否采用雙盲；④研究結果是否進行盲法評價；⑤結果數據是否完整；⑥是否避免選擇性結果報告；⑦是否避免造成偏倚風險的其他問題。

1.5 統計學方法

采用RevMan5.3軟件進行Meta分析，異質性檢驗采用I2。根據P≤0.10或>0.10，選用固定效應模型或隨機效應模型分析計算合并后的綜合效應。合并效應量常采用森林圖表示，觀察效應指標用OR或MD描述，以95%CI表示，按α=0.05的水準，判斷研究效應的組間差異有無統計學意義。采用漏斗圖分析潛在的發表偏倚。若異質性源于低質量研究，則進行敏感性分析。

2 結果

2.1 文獻檢索結果

以上述關鍵詞從電子數據庫和其他途徑共搜索出768篇文獻，通過限定RCT排除380篇關于基礎研究、綜述、系統評價和非隨機對照試驗，閱讀余下的388篇文獻的題目和摘要排除358篇，然后對余下的30篇文獻進行仔細全文閱讀，按納入和排除標準共納入10項研究（圖1）。

2.2 納入研究的一般特征和質量評價

按照納入標準，本研究共納入10項RCTs[11-20]，916例患者，其中觀察組458例，對照組458例，兩組患者基線具有可比性。有9項研究[11-17，19-20]結局指標包括治療總有效率，5項研究[12-13，17-18，20]結局指標包括腦血腫體積，6項研究[11，13-15，18-20]結局指標包含GCS評分，5項研究[11-12，14，18-20]結局指標包括NHISS評分（各研究一般情況和質量評價見表1）。10項研究的文獻質量均為B級，其中2項研究[18，20]詳細描述了隨機分配方法，2項研究[13，19]報道了失訪，其余情況未作描述。

2.3 Meta分析結果

2.3.1 總有效率比較 9項研究報道了聯合用藥后急性腦出血伴昏迷患者的總有效率，因研究間具有良好的同質性（I2=0%，P = 0.93），故采用固定效應模型進行分析。結果顯示，Z=4.76，P < 0.01 [OR=3.37，95%CI（2.04，5.56）]，表明聯合用藥治療效果顯著（圖2）。

2.3.2 腦血腫體積比較 5項研究報道了腦血腫體積，因研究間存在一定的異質性（I2=97%，P < 0.01），故采用隨機效應模型進行分析。結果顯示，Z=3.05，P = 0.002[OR=-3.75，95%CI（-6.61，-1.34）]，表明聯合用藥后，患者腦血腫體積明顯縮小（圖3）。

2.3.3 GCS評分 6項研究報道了GCS評分，因研究間存在一定的異質性（I2=82%，P < 0.01），故采用隨機效應模型進行分析。結果顯示，Z=9.29，P < 0.01 [OR=2.87， 95%CI（2.27，3.48）]，表明聯合用藥后，患者GCS評分比常規治療評分高，患者神經功能恢復較好（圖4）。

2.3.4 NHISS評分 5項研究結局指標包括NHISS評分，因研究間存在一定的異質性（I2=92%，P < 0.01），故采用隨機效應模型進行分析。結果顯示，Z=6.49，P < 0.01 [OR=-6.05，95%CI（-7.88，-4.22）]，表明聯合用藥后，患者NHISS評分改善程度明顯優于常規治療方法（圖5）。

2.3.5 敏感性分析及發表偏倚分析 對所有治療總有效率的納入文獻進行逐一剔除的方式進行敏感性分析，依次得出新的合并效應量值均未發生明顯的變化，提示納入分析研究的單篇文獻對合并效應量影響較小，研究所得結果穩定。對總有效率的研究進行了漏斗圖分析，結果提示可能存在輕度的發表偏倚，見圖6。endprint

3 討論

腦出血是一個嚴重危害人類健康的公共衛生問題[21]，不僅嚴重影響患者家庭幸福感，而且給社會帶來極為沉重的負擔。常規治療急性腦出血強調超早期止血、降低顱內壓、控制血壓、外科治療等[22]。醒腦靜注射液主要成分是麝香、冰片、梔子、郁金等[23]，具有清熱解毒、涼血活血、開竅醒腦的作用。用于中風昏迷，外傷頭痛，神志昏迷，酒毒攻心，頭痛嘔惡，昏迷抽搐，腦栓塞、腦出血急性期、顱腦外傷等。鹽酸納洛酮注射液可以改善神經傳導速度[24]，促進神經功能恢復，通過膽堿能作用而激活生理性覺醒系統使患者清醒。

本Meta分析結果顯示，聯合用藥治療急性腦出血伴昏迷患者效果顯著，可明顯改善患者的各種癥狀，有效清除患者腦內的炎癥因子，減少腦血腫體積，具有很好的協同作用和效果。患者GCS評分和NHISS評分均明顯優于對照組，表明聯合用藥可以很好地改善患者的意識障礙，有助于恢復其行為、語言功能，對于預后生活自理和生活質量均有較好的作用。隨著人類健康觀念和醫學模式的轉變，中西醫結合治療模式在防治現代疾病方面的優勢和特色正在被越來越多的國家和醫學界所認可和接受，將為解決人類健康問題，傳播中華優秀文化，促進我國與世界各國的人文交流與文明互鑒發揮重大作用。

然而，漏斗圖結果顯示，本Meta分析尚存在以下不足，有待進一步完善。①納入研究整體質量不高，使研究結果強度受到一定限制；②本研究納入語種均為中文，遠期預后缺乏有力證據；③納入研究隨機方法不詳，僅有2篇文獻報道了隨機方法，研究結果存在一定的發表偏倚。從以上研究的局限性來看，今后的研究有必要開展設計大樣本量、正確的隨機方法、多語種的RCTs，為臨床科學、合理用藥提供決策參考。

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