血清人附睪蛋白4檢測在肺癌中診斷價值的Meta分析

時中文 王斌 王冰冰 黃平

(1.新蔡縣人民醫院 河南 駐馬店 463500；2.鄭州大學第五附屬醫院 河南 鄭州 450052)

血清人附睪蛋白4檢測在肺癌中診斷價值的Meta分析

時中文1王斌2王冰冰2黃平2

(1.新蔡縣人民醫院 河南 駐馬店 463500；2.鄭州大學第五附屬醫院 河南 鄭州 450052)

目的應用Meta分析評價血清人附睪蛋白4在肺癌中的診斷價值。方法計算機對中文期刊全文數據庫(CNKI)、萬方數據資源系統(Wanfang Database)、維普數據庫(VIP)、PubMed、EMBase、Cochrane Library、Web of Science等數據庫進行檢索，檢索有關HE4診斷肺癌方面的研究，檢索時限為從建庫起至2017年1月止。根據納入排除標準，提取符合標準的文獻基本信息，并進行質量評價。采用Meta-DiSc 1.4和Stata 14.0軟件進行數據處理分析。結果共納入8篇文獻，總計肺癌組706例，對照組653例。血清人附睪蛋白4診斷肺癌的合并SEN、SPE、PLR、NLR、DOR及95%CI分別為0.68(0.65～0.72)、0.88(0.85～0.90)、6.50(4.13～10.22)、0.36(0.33～0.41)、19.62(11.29～34.11)。SROC曲線下面積(area under the curve，AUC)為0.780 4，Q指數為0.718 9。結論HE4對肺癌有一定的診斷價值。

人附睪蛋白4；肺癌；診斷性實驗；Meta分析

肺癌是最常見的惡性腫瘤之一，在中國，肺癌的發病率與死亡率仍居高不下，特別是近年來的空氣污染等，一定程度上加重了呼吸道疾病的發生和發展。大多數患者確診肺癌時已到晚期，即使在醫療水平發達的今天，分子靶向及鉑類等新型藥物的使用，肺癌患者的生存期仍然提高不明顯[1-4]。因此，對肺癌的早期篩查仍然是一項艱巨的任務。

血清人附睪蛋白4(serum human epididymis protein 4，HE4)是乳清酸性4-二硫化中心核心域2(whey-acidic-protein 4-disulfide core domain 2，WFDC2)基因表達產物，其基因定位于染色體20q12-13[5]。目前HE4作為常見的婦科腫瘤標志物，應用于相關良惡性腫瘤的鑒別。近年來研究發現，HE4在其他惡性腫瘤，如肺癌、乳腺癌等中也有較高表達[6]。傳統的腫瘤標志物單項檢測應用價值有限，臨床往往需要采用聯合多項指標的方式進行篩查與診斷。理想的標志物應兼具靈敏度與特異度高的優點，同時具有經濟、簡便、專一性高等特點。目前，有較多研究提示HE4在肺癌的診斷方面有較大的價值，但由于不同診斷性實驗的研究得出的結果差距較大，使HE4的診斷價值存在一定的爭議。本研究擬采用Meta分析的方法，從循證的角度對血清HE4診斷肺癌的價值進行定量評價，為臨床和研究提供高質量的參考依據。

1 資料與方法

1.1文獻檢索策略使用計算機進行相關文獻的檢索，中文數據庫包括中文期刊全文數據庫(CNKI)、萬方數據資源系統(Wanfang Database)、維普數據庫(VIP)；外文數據庫包括PubMed、EMBase、Cochrane Library、Web of Science；檢索時間限定為從建庫起至2017年1月止；中文檢索詞為：“人附睪蛋白4”“肺癌”“診斷”，英文檢索詞為：“HE4”“lung neoplasms”“diagnosis”。同時輔以手工檢索，對一些灰色及未發表文獻進行補充檢索。

1.2文獻納入與排除標準納入標準：①有關HE4診斷肺癌的回顧性或前瞻性研究；②研究對象為初診斷的肺癌患者，血清標本的采集在手術、放化療及抗腫瘤藥物使用前；③肺癌的診斷有明確的病理組織學依據；④肺癌患者的一般情況，包括肝功、腎功指標無明顯異常，無其他并存疾病；⑤對照組的選擇為正常的健康者；⑥有完整的實驗數據。

排除標準：①HE4與肺癌預后方面的研究及二次研究，如綜述等；②文獻重復發表、樣本的重復使用等；③文獻評價為低質量的研究；④缺乏有效的實驗數據；⑤不符合診斷性研究的實驗設計原則。

1.3文獻質量評價采用修訂后的QUADAS-2(quality assessment for diagnostic accuracy studies)標準，包括11條目，每1個條目用“是”“否”“不清楚”進行評價。由2位研究者按照標準獨立進行評價，如遇分歧，采用小組討論方式解決。

1.4數據收集由2位研究者按照設計的資料提取表，進行一般基本信息的提取，包括第一作者、發表時間、病例的來源地區、樣本量、檢測方法、臨界值、真陽性(TP)、假陽性(FP)、假陰性(FN)、真陰性(TN)等。所有分歧采取小組討論方式解決。

1.5統計學方法采用Meta-DiSc 1.4和Stata 14.0軟件進行數據的處理分析。使用Q檢驗和P值進行研究間的異質性判定，若P>0.10，I2≤50%，表示異質性較小，使用固定效應模型。若P≤0.10，I2>50%，表示有高度異質性，需采用隨機效應模型。計算敏感度(SEN)、特異度(SPE)、陽性似然比(positive likelihood ratio，PLR)、陰性似然比(negative likelihood ratio，NLR)、診斷比值比(diagnostic odds ratio，DOR)，繪制受試者工作特征曲線(summary receiver operating characteristic，SROC)并計算曲線下面積(area under the curve, AUC)和Q*指數。并使用Deek’s檢驗進行文獻的發表偏倚檢測，使用敏感性分析尋找異質性來源。

2 結果

2.1文獻檢索結果共檢索獲得126篇文獻，排除重復文獻58篇，閱讀摘要排除26篇，根據納入排除標準排除12篇，最終納入8篇符合標準的文獻[7-14]。共納入肺癌組706例，對照組653例。見表1。

表1 納入文獻的基本信息

2.2Meta分析結果血清HE4診斷肺癌的合并SEN、SPE、PLR、NLR、DOR及95%CI分別為0.68(0.65～0.72)、0.88(0.85～0.90)、6.50(4.13～10.22)、0.36(0.33～0.41)、19.62(11.29～34.11)。SROC AUC為0.780 4，Q*指數為0.718 9。其中，SPE、PLR、DOR因異質性均大于50%，采用隨機效應模型進行合并。

2.3發表偏倚繪制Deek's漏斗圖，差異無統計學意義(P=0.14)，即不存在發表偏倚。

2.4敏感性分析使用Stata 14.0軟件進行敏感性分析，未找到有明顯偏離可信區間的研究，排除了由于個別研究引起的異質性，Meta分析結果較可靠。

3 討論

本研究Meta分析共納入8篇，包括4篇中文和4篇外文，文獻質量較高，其中肺癌組706例，對照組653例。排除發表偏倚后，用敏感性分析進行異質性檢驗，得出敏感性低，Meta結果較穩定。

盧先鋒等[15]回顧性統計了肺癌常見的血清腫瘤標志物的診斷價值，發現在單項指標中，傳統的標志物如癌胚抗原、糖類抗原125、神經元特異性烯醇化酶等診斷價值有限[16]。由于其靈敏度和特異度兩者中往往一個高，另一個低，因此需要聯合其他新的腫瘤標志物檢測[17]。本研究顯示，HE4相比于傳統的標志物，兼有敏感度(68%)和特異度(88%)較高的優點，這與Yoon等[18]研究相似。SROC曲線越接近坐標軸左上軸，AUC越接近100%，表明該實驗的確診或排除價值越高。一般認為，AUC在0.7～0.9時，診斷準確性中等，0.9以上時，診斷準確性較高。HE4的AUC為0.780 4，提示該指標有一定的臨床應用價值。

本研究尚有一定的局限性：①納入研究偏少，結果的驗證仍需更多研究支持；②本研究仍存在一定的異質性，敏感性分析未尋找到異質性來源，究其原因，除了與地域、種族的差異有關，還可能與不同研究所用的檢測試劑臨界值不同有關；③HE4的濃度可能因肺癌的分型和分期而不同，臨界值的界定會受到一定的影響；④不同年代所用測定技術的差別會影響到陽性結果的判別。

綜上所述，血清HE4對肺癌有一定的診斷價值，隨著后續大量研究開展以及對研究機制深入，HE4有望成為肺癌新的腫瘤標志物。

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DiagnosticvalueofserumHE4indetectionoflungcanceraMeta-analysis

Shi Zhongwen1，Wang Bin2，Wang Bingbing2，Huang Ping2

(1.People’shospitalofXincaicounty，Zhumadian463500，China；2.theFifthAffiliateHospitalofZhengzhouUniversity，Zhengzhou450052，China)

ObjectiveTo systematically review the diagnostic value of serum HE4 in detection of lung cancer.MethodsClinical diagnostic tests about serum HE4 in patients with lung cancer were retrieved in CNKI, WanFang Data, VIP, PubMed, EMbase, Cochrane Library and Web of Science from inception to January of 2017. The basic information was extracted according to the inclusion and exclusion criteria. The methodological quality of the included studies was assessed at the same time. Meta-analysis was then conducted using Meta-Disc 1.4 software and Stata 14.0 software.ResultsEight studies with a total of 706 cases and 653 controls were enrolled. The meta-analysis results for serum HE4 in the diagnosis of lung cancer were pooled SEN 0.68 (95%CI: 0.65～0.72), SPE 0.88 (95%CI: 0.85～0.90), PLR 6.50 (95%CI: 4.13～10.22), NLR 0.36 (95%CI: 0.33～0.41), DOR 19.62 (95%CI: 11.29～34.11), AUC was 0.780 4 and Q index was 0.718 9.ConclusionHE4 has important value in the diagnosis of lung cancer.

Human epididymis protein 4；lung cancer；diagnostic test；Meta-analysis

R 734.2

10.3969/j.issn.1004-437X.2017.19.007

2017-02-07)