重度阻塞性睡眠呼吸暫停低通氣綜合征患者呼出氣一氧化氮水平及其與涎液化糖鏈抗原的相關性

楊家盛 孫瑞琳 王 燕 林國輝 劉慶峰 江小運

廣東省第二人民醫院呼吸與危重癥醫學科，廣東廣州 510317

目前睡眠障礙性疾病中臨床上以阻塞性睡眠呼吸暫停低通氣綜合征（obstructive sleep apnea and hypopnea syndrome，OSAHS）發病率最高，對機體危害較大[1]。OSAHS 是糖尿病、高血壓、心腦血管意外等的獨立危險因素[2]。青中年人群的OSAHS 的發病率在升高[3]，且發病率隨年齡增大而升高。有流行病學調查顯示我國OSAHS 的發病率在2%～4%[4]。OSAHS 患者睡眠過程中反復缺氧可導致氧化應激以及氣道炎癥[5]。呼出氣一氧化氮（fractional exhaled nitric oxid，FeNO）是檢測氣道炎癥反應的一個指標，由于它具有無創、簡便、重復性高等優點，被患者廣泛接受并應用于臨床。涎液化糖鏈抗原（Krebs Von den Lungen-6，KL-6）是肺泡Ⅱ型上皮細胞的表面抗原，當機體被氧化應激、炎癥反應等因素造成肺泡部位內皮細胞亞臨床損傷時，KL-6 水平可以發生改變。故此，本研究旨在探討OSAHS 患者FeNO、KL-6 水平變化的臨床意義。

1 資料與方法

1.1 一般資料

選取2017年1月—2018年12月廣東省第二人民醫院收治的70 例OSAHS 患者作為試驗組，選擇同期70 例健康者作為對照組。試驗組中，男62 例，女8例；年齡40～75 歲，平均（47.5±4.0）歲。對照組中，男59例，女11 例；年齡40～74 歲，平均（47.3±3.8）歲。兩組患者一般資料比較，差異無統計學意義（P＞0.05），具有可比性。試驗組納入標準：①符合OSAHS 診斷[1]；②年齡≥18 周歲。排除標準：①存在內分泌疾病；②正在服用其他影響睡眠藥物；③存在急慢性肺部疾病；④存在急慢性感染；⑤存在免疫系統疾病；⑥存在運動系統疾病；⑦合并心腦血管疾病；⑧吸煙患者。本研究經廣東省第二人民醫院醫學倫理委員會審核批準，患者及家屬悉知研究內容并簽署同意書。

1.2 方法

1.2.1 FeNO 檢測 參照文獻[6]進行睡眠呼吸監測，采用尚沃FeNO 分析儀（無錫市尚沃醫療電子股份有限公司，型號：Sunvon-P100）檢測。選擇舒適的坐位平靜呼吸，以50 mL/s 均勻流速呼氣，維持4～5 s 結束呼氣，重復2 次測定，記錄結果。

1.2.2 睡眠監測 ①記錄身高、體重，年齡、性別，計算體重指數（body mass index，BMI）。②監測睡眠：多導睡眠監測（polysomnography，PSG）前一天，禁用咖啡因、催眠劑、鎮靜藥、濃茶、降壓藥等。予受試者夜間PSG≥7 h。采用N7000 型號PSG 系統（美國Embla 公司）監測指標：腦電活動（electroencephalogram，EEG：C3～C4，A1～A2）、肌電活動（electromyogram，EMG：頜肌，脛骨前肌）、雙側眼電活動（electro-oculogram，EOG），心電圖（electrocardiograph，ECG）、胸腹部運動、口鼻氣流、鼾聲、血氧飽和度、體位等。由計算機自動分析結果，人工校正，記錄最低血氧飽和度（lowest oxygen saturation，LSaO2）、呼吸暫停低通氣指數（apnea-hypopnea index，AHI）。

1.2.3 血清KL-6 檢測 采集外周靜脈血4 mL，室溫下3000 r/min 離心10 min 后取血清放置于-20°冰箱保存待檢測。采用酶聯免疫吸附法檢測血清KL-6，試劑盒由Antibody Research 公司提供，規格型號：682981。

1.3 觀察指標

比較兩組BMI、AHI、LSaO2、KL-6 和FeNO 水平，分析FeNO 與BMI、AHI、LSaO2、KL-6 的相關性。

1.4 統計學方法

采用SPSS 19.0 統計學軟件進行數據分析，計量資料用均數±標準差（±s）表示，兩組間比較采用t檢驗；計數資料采用率表示，組間比較采用χ2檢驗；采用Pearson相關系數進行相關性分析，以P＜0.05 為差異有統計學意義。

2 結果

2.1 兩組患者BMI、AHI、LSaO2 的比較

試驗組的BMI 和AHI 水平高于對照組，LSaO2低于對照組，差異有統計學意義（P<0.05）（表1）。

表1 兩組患者BMI、AHI、LSpO2 的比較（±s）

表1 兩組患者BMI、AHI、LSpO2 的比較（±s）

組別例數BMI（kg/m2）AHI（次/min）LSaO2（%）試驗組對照組t 值P 值70 70 26.4±3.3 21.7±2.2 9.92 0.00 36.6±3.2 3.1±1.7 77.20 0.00 70.7±4.9 91.2±2.5 30.80 0.00

2.2 兩組患者KL-6、FeNO 水平的比較

試驗組的KL-6 和FeNO 水平高于對照組，差異有統計學意義（P<0.05）（表2）。

表2 兩組患者KL-6、FeNO 水平的比較（±s）

表2 兩組患者KL-6、FeNO 水平的比較（±s）

組別例數FeNO（ppd）KL-6（U/mL）試驗組對照組t 值P 值70 70 46.7±7.0 18.8±7.8 23.86 0.00 465.2±115.5 157.1±25.5 21.78 0.00

2.3 FeNO 水平與BMI、AHI、LSaO2、KL-6 的相關性分析

FeNO 水平與BMI、AHI、KL-6 呈正相關（r=0.43，0.57，0.37，P＜0.05）；FeNO 水平與LSaO2呈負相關（r=-0.49，P＜0.05）（表3）。

表3 FeNO 水平與BMI、AHI、LSaO2、KL-6 的相關性分析

3 討論

KL-6 因子是在研究肺腺癌時Kohno 等發現的，它是接近200 000 的高分子質量的糖蛋白抗原。KL-6集中在肺Ⅱ型肺泡上皮細胞頂端及支氣管上皮細胞上表達，肺泡的I 型上皮細胞不表達。在生理情況下外周血循環中KL-6 的水平很低或不表達；當氧化應激、肺Ⅱ型肺泡上皮細胞受損時可導致KL-6 分泌增加，因肺泡上皮、內皮功能損傷，血管通透性增加，KL-6 大量滲透入血液，因此外周血KL-6 增加。本研究發現，試驗組的KL-6 水平高于對照組，差異有統計學意義（P<0.05），與Hui 等[7]的研究結果一致，其機制可能與OSAHS 患者長期夜間睡眠時間斷缺氧及氧合灌注損傷肺泡Ⅱ型細胞、致肺泡部位內皮細胞氧化應激損傷、導致內皮細胞滲透性增高，使KL-6 滲透入血增多，其血清水平升高[8]。FeNO 在呼吸道炎癥檢測有高度的特異性及靈敏度，本研究中，KL-6 水平與FeNO 的水平呈正相關（r=0.37，P＜0.05），重度OSAHS組患者血清KL-6、FeNO 水平與OSAHS 的嚴重程度有關，從而推測OSAHS 患者夜間間斷缺氧引起肺部氧化應激致Ⅱ型肺泡上皮細胞的損傷，出現長期慢性炎癥反應。

一氧化氮（nitric oxide，NO）是在人體中存在的物質，由氣道上皮細胞、肺泡表面細胞和氣道或肺泡周圍的炎癥細胞產生，其分子量小，化學結構簡單。Gustaffson 等最早發現呼氣內存在內源生性NO，后來的研究中發現NO 在氣道炎癥疾病有重要的意義，并對部分FeNO 進行檢測，用于慢性阻塞性肺病、支氣管哮喘等呼吸道疾病的診斷和隨訪[9]。FeNO 是對氣道炎癥反有高度的靈敏性，并有檢測簡單、無創、良好的重復性等優點[10]，在臨床上越來越受歡迎。本研究發現重度OSAHS 患者的FeNO 水平較健康對照組明顯升高，差異有統計學意義，與Li 等[11]的研究結果一致。OSAHS 患者長期夜間睡眠時有間斷性缺氧及氧灌注，出現氣道上皮細胞、肺泡表面細胞等呼吸道細胞氧化應激損傷，炎癥反應改變，檢測時呼吸道FeNO平升高[12]。本研究重度OSAHS 患者FeNO 水平升高與其嚴重程度有高度的相關性，FeNO 水平與BMI、AHI 呈正相關（r=0.43，0.57，P＜0.05），與LSaO2呈負相關（r=-0.49，P＜0.05），提示與OSAHS 患者病情越重，夜間血氧飽和度越低，FeNO 水平越高，與Culla 等[13]的研究結果相符。有學者用無創呼吸機持續正壓通氣與OSAHS 患者治療后，發現FeNO 值跟隨AHI 下降、LSpO2升高而下降[14]，再次證實了FeNO 與OSAHS 疾病的嚴重程度相關，及與氣道炎癥的相關性[15-16]。

綜上所述，KL-6 和FeNO 聯合檢測可能對評價OSAHS 氣道炎癥水平有意義，可評估病情的嚴重程度，為OSAHS 的診斷及評估病情嚴重程度提供參考。由于本研究樣本量相對較小并且局限于重度OSAHS 患者，及相關研究較少，需要大樣本研究進一步證實。