異甘草酸鎂預(yù)防和治療小細(xì)胞肺癌化療所致肝功能損傷的臨床研究

欒天燕+臧愛民

摘要：目的 探討異甘草酸鎂預(yù)防小細(xì)胞肺癌化療所致肝損傷的臨床應(yīng)用價(jià)值。方法 將90例小細(xì)胞肺癌患者隨機(jī)分成治療組和對(duì)照組各45例，兩組患者均采用小細(xì)胞肺癌的標(biāo)準(zhǔn)方案行化療，治療組在化療開始第1 d同時(shí)使用異甘草酸鎂100 mg，對(duì)照組在化療開始第1 d使用維生素C 3.0 g，均為靜脈滴注1次/d，連用1 w。結(jié)果 治療組發(fā)生肝功能損傷患者7例，占15.21%，對(duì)照組18例，占40.00%，兩組有統(tǒng)計(jì)學(xué)差異（P<0.05）；治療組因化療藥物性肝損傷導(dǎo)致化療推遲共3個(gè)化療周期，占總化療周期的1.16%（3/258），化療減量共1個(gè)化療周期，占總化療周期的0.39%（1/258）。對(duì)照組因化療藥物性肝損傷導(dǎo)致化療推遲共12個(gè)化療周期，占總化療周期的5.04%（3/238）， 化療減量共4個(gè)化療周期，占總化療周期的1.68%（4/238），均P<0.05，差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。結(jié)論 異甘草酸鎂聯(lián)合化療可用于藥物性肝損傷的預(yù)防性治療，值得臨床推廣應(yīng)用。

關(guān)鍵詞：異甘草酸鎂；預(yù)防；小細(xì)胞肺癌；肝損傷

中圖分類號(hào)：R734.2 文獻(xiàn)標(biāo)識(shí)碼：A 文章編號(hào)：1006-1959（2017）24-0073-02

小細(xì)胞肺癌（Small Cell Lung Cancer，SCLC）是常見的惡性腫瘤之一，約占肺癌的20%，惡性程度高，轉(zhuǎn)移早而廣泛，患者生存期短。化療是治療小細(xì)胞肺癌的重要手段，近年來臨床研究表明足葉乙甙聯(lián)合順鉑/卡鉑（EP/EC）的化療方案是治療小細(xì)胞肺癌的國際國內(nèi)通用的標(biāo)準(zhǔn)方案，局限期小細(xì)胞肺癌化放療治療有效率達(dá)70%～90%，廣泛期小細(xì)胞肺癌化放療治療有效率達(dá)60%～70%，隨著化療藥物的日趨廣泛的應(yīng)用，其對(duì)患者肝功能的毒性也越來越受到臨床醫(yī)生的關(guān)注。本研究對(duì)90例小細(xì)胞肺癌患者行EP/EC方案化療，同時(shí)預(yù)防應(yīng)用異甘草酸鎂保肝治療與未預(yù)防應(yīng)用保肝藥物的肝功能相關(guān)生化指標(biāo)進(jìn)行比較，為臨床有效防治化療藥物性肝損傷提供依據(jù)。

1 資料與方法

1.1一般資料

收集2012年1月～2015年6月河北大學(xué)附屬醫(yī)院腫瘤內(nèi)科住院患者90例，均經(jīng)病理證實(shí)為小細(xì)胞肺癌，其中男62例，女38例，年齡30～76歲，中位年齡58歲。隨機(jī)分成治療組45例，對(duì)照組45例?；熐盎颊吒喂δ芫?，KPS評(píng)分>80分，治療期間除保肝藥物，其他用藥均保持一致。排除實(shí)驗(yàn)室或彩超檢查提示乙肝表面抗原陽性或合并慢性肝病患者，化療前檢查即存在肝功能異常的患者，治療期間需長(zhǎng)期服用某種具有肝損傷藥物的患者。

1.2方法

兩組患者均采用EP/EC（依托泊苷300 mg/m2+順鉑75 mg/m2或卡鉑AUC=5）方案行化療，治療組在化療開始第1 d同時(shí)使用異甘草酸鎂100 mg（江蘇正大天晴藥業(yè)）加入5%葡萄糖中靜脈滴注1次/d，連用1 w。對(duì)照組在化療開始第1 d使用維生素C 3.0 g加入5%葡萄糖中靜脈滴注1次/d，連用1 w，期間兩組均不再使用其他保肝藥物。

1.3觀察指標(biāo)

兩組患者均于化療前1 d和化療完成后1 w檢測(cè)門冬氨酸氨基轉(zhuǎn)移酶（ALT）、丙氨酸氨基轉(zhuǎn)移酶（AST）、總膽紅素（TBIL）的水平，并參照WHO抗癌藥物不良反應(yīng)分度標(biāo)準(zhǔn)進(jìn)行評(píng)估，觀察肝功能異常事件發(fā)生的情況。

1.4統(tǒng)計(jì)學(xué)方法

運(yùn)用SPSSl3.0統(tǒng)計(jì)軟件包進(jìn)行統(tǒng)計(jì)分析，計(jì)量資料用（x±s）表示，組間比較采用t檢驗(yàn)，P<0.05表示數(shù)據(jù)間有統(tǒng)計(jì)學(xué)差異。

2結(jié)果

2.1 療效比較

90例小細(xì)胞肺癌患者，共接受化療496周期。治療組完成化療256周期，對(duì)照組完成化療240周期。共有25例發(fā)生不同程度的肝功能損傷，占27.78%，其中發(fā)生Ⅰ度肝功能損傷15例，Ⅱ度肝功能損傷9例，Ⅲ度肝功能損傷1例，Ⅳ度肝功能損傷0例。治療組發(fā)生肝功能損傷患者7例，占15.21%，對(duì)照組18例，占40%，兩組有統(tǒng)計(jì)學(xué)差異（P<0.05），見表1。

2.2 不良反應(yīng)觀察

治療組45例患者僅有3例有水鈉潴留的相關(guān)表現(xiàn)，出現(xiàn)雙下肢輕度水腫和輕度高血壓，經(jīng)使用利尿劑后可緩解。1例出現(xiàn)背部皮疹，考慮為過敏反應(yīng)，給予抗組胺類藥物治療后好轉(zhuǎn)。

2.3 化療推遲和減量情況

治療組45例患者共接受化療258周期，因化療藥物性肝損傷導(dǎo)致化療推遲共3個(gè)化療周期，占總化療周期的1.16%（3/258），化療減量共1個(gè)化療周期，占總化療周期的0.39%（1/258）。對(duì)照組45例患者共接受化療238周期，因化療藥物性肝損傷導(dǎo)致化療推遲共12個(gè)化療周期，占總化療周期的5.04%（3/238）， 化療減量共4個(gè)化療周期，占總化療周期的1.68%（4/238）。，經(jīng)χ2檢驗(yàn)，均P<0.05，差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，見表2。

3討論

肝臟是化療藥物代謝的主要臟器，也是藥物損傷的主要靶器官，藥物本身或其代謝產(chǎn)物可產(chǎn)生藥物性肝損害。隨著化療藥物在臨床的廣泛應(yīng)用，藥物性肝損傷越來越受到人們的關(guān)注。全球藥物性肝損傷達(dá)3%～9%。實(shí)際上，亞臨床型藥物性肝損傷的發(fā)生率遠(yuǎn)比有癥狀的藥物性肝病更多見，幾乎所有化療藥物均可引起肝損害，輕者可出現(xiàn)肝功能異常，重者可導(dǎo)致中毒性肝炎或爆發(fā)性肝衰竭[1]。藥物性肝損傷的發(fā)生機(jī)制尚未完全明確，目前認(rèn)為可能有以下三大途徑：①藥物及其代謝產(chǎn)物的直接作用；②免疫介導(dǎo)的肝細(xì)胞損害；③氧化應(yīng)激，線粒體失能和靜脈竇內(nèi)損傷等其他因素[2]?；熕幬锼碌母渭?xì)胞損傷表現(xiàn)：①肝細(xì)胞壞死：中間毒性產(chǎn)物造成肝細(xì)胞壞死；也可為中間產(chǎn)物與人體蛋白質(zhì)結(jié)合引起自身免疫性肝細(xì)胞損傷；②肝細(xì)胞脂肪變性：與細(xì)胞毒性化療藥物造成肝細(xì)胞線粒體損害有關(guān)；③膽汁淤積：引起肝細(xì)胞與膽汁排泌有關(guān)細(xì)胞器的損傷，或毛細(xì)膽管、小膽管、小葉間膽管的損傷，引起膽管結(jié)構(gòu)破壞、硬化，導(dǎo)致膽汁淤積；④肝血管損傷：不少細(xì)胞毒性化療藥物可引起肝靜脈阻塞性疾病，特別是大劑量聯(lián)合化療或肝動(dòng)脈灌注化療時(shí)更易引起[3]。

從20世紀(jì)70年代起甘草酸制劑開始在我國臨床廣泛應(yīng)用，實(shí)驗(yàn)證實(shí)甘草酸能減輕肝細(xì)胞變性壞死，保肝降酶，促進(jìn)膽紅素代謝，同時(shí)具有一定的抗病毒和抗肝纖維化的作用。異甘草酸鎂是最新一代的甘草酸制劑，是多功能的肝細(xì)胞保護(hù)劑，其特點(diǎn)：①單一立體異構(gòu)鎂鹽，全新結(jié)構(gòu)的手性化合物，親脂性好其藥效和藥代動(dòng)力學(xué)優(yōu)勢(shì)突出；②具有較強(qiáng)的抗炎，保護(hù)肝細(xì)胞膜和抗氧化作用，起效更加迅速；③具有肝臟特異靶向性，對(duì)腎臟醛固酮系統(tǒng)影響很小，半衰期長(zhǎng)且不良反應(yīng)輕。異甘草酸鎂的療效和安全性均好于傳統(tǒng)的甘草酸制劑[4]。

本研究在相同病種和相同化療方案的前提下，觀察使用異甘草酸鎂與不使用異甘草酸鎂藥物性肝損傷的發(fā)生率的差別，結(jié)果顯示異甘草酸鎂聯(lián)合化療可顯著減少藥物性肝損傷的發(fā)生，有效減少了因肝損傷導(dǎo)致化療延期和減量的發(fā)生，有利于協(xié)助完成化療計(jì)劃，且不良反應(yīng)輕微可控，值得臨床借鑒和推廣。當(dāng)然，目前現(xiàn)有的數(shù)據(jù)尚缺乏高級(jí)別的詢證醫(yī)學(xué)的證據(jù)，未來應(yīng)相繼開展多中心、前瞻性的大型隨機(jī)對(duì)照的研究，相信隨著對(duì)異甘草酸鎂防治藥物性肝損傷藥理作用和機(jī)制的研究不斷深入，對(duì)其的認(rèn)知將更為全面，異甘草酸鎂在臨床使用的最佳劑量和使用療程將得到進(jìn)一步的優(yōu)化，發(fā)揮更加重要的保肝護(hù)肝的作用。

參考文獻(xiàn)：

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