大柴胡湯加減聯合利拉魯肽對肥胖2型糖尿病患者胰島素抵抗、β-細胞功能和低度炎癥反應的影響

張衛歡，李秋云，楊春偉，周艷茹，郭智慧，王婷婷，劉 星

(開灤總醫院，河北 唐山 063000)

大柴胡湯加減聯合利拉魯肽對肥胖2型糖尿病患者胰島素抵抗、β-細胞功能和低度炎癥反應的影響

張衛歡，李秋云，楊春偉，周艷茹，郭智慧，王婷婷，劉 星

(開灤總醫院，河北 唐山 063000)

目的觀察大柴胡湯加減聯合利拉魯肽對肥胖2型糖尿病患者胰島素抵抗、β-細胞功能和低度炎癥反應的影響。方法將86例肥胖2型糖尿病患者隨機分為觀察組和對照組各43例。對照組給予利拉魯肽皮下注射治療，觀察組在對照組治療基礎上加服大柴胡湯加減方治療。治療3個月后，對比2組體質量、BMI、糖代謝指標[空腹血糖(FPG)、餐后2 h血糖(2hPG)、糖化血紅蛋白(HbA1c)]、胰島素抵抗指數(HOMA-IR)、β-細胞功能指數(HOMA-β)及炎性細胞因子[腫瘤壞死因子-α(TNF-α)、白細胞介素-6(IL-6)、脂聯素(ADP)]水平的變化情況，并評估臨床療效。結果觀察組治療后總有效率為88.4%，明顯高于對照組的69.8%(P<0.05)；2組治療后體質量、BMI、FPG、2hPG、HbA1c、HOMA-IR、TNF-α、IL-6水平均顯著降低(P均<0.05)，HOMA-β、ADP水平均明顯升高(P均<0.05)，且觀察組治療后上述指標改善情況均明顯優于對照組(P均<0.05)。結論大柴胡湯加減聯合利拉魯肽治療肥胖T2DM，能夠有效糾正患者體內低度炎癥反應和糖代謝紊亂，減輕體質量，并能顯著改善IR和β-細胞功能，療效確切。

肥胖2型糖尿病；大柴胡湯；利拉魯肽；胰島素抵抗；β-細胞功能；低度炎癥反應

2型糖尿病(T2DM)是一組以肝糖原異常增生、胰島素分泌受損及胰島素抵抗(IR)等為主要特征的內分泌代謝性疾病。臨床上高血糖、高血脂、高血壓常與肥胖相伴出現，有研究顯示，肥胖或超重人群發生糖尿病(DM)的風險約為正常體質人群的3倍[1-2]，因而肥胖T2DM成為糖尿病患者中的主要病型。T2DM初期發病機制以胰島素抵抗(IR)為主，進而出現β細胞功能持續下降和機體胰島素分泌嚴重不足，此時普通降糖藥物已無法控制血糖，隨著病情的惡化，患者易出現神經病變、心腦血管病變甚至腎衰竭，嚴重威脅患者的身心健康甚至生命安全[3]。中醫治療糖尿病已有數千年的歷史，無論在研究方法還是研究的廣度和深度方面，均獲得了長足的發展和進步，其臨床用藥豐富、安全且有效，不僅能夠顯著改善患者臨床癥狀，鞏固降糖效果，具備獨立的降糖作用，還能兼顧治療多種并發癥，減輕患者負擔，因而有著獨特的治療優勢和廣闊的應用前景。2016年1月—2017年1月，筆者觀察了大柴胡湯加減聯合利拉魯肽對肥胖T2DM患者胰島素抵抗和低度炎癥反應的影響，現將結果報道如下。

1 臨床資料

1.1一般資料 選擇我院上述時期收治的肥胖T2DM患者86例，T2DM西醫診斷參照《中國糖尿病防治指南(2013版)》；肥胖標準參照《中國成人超重和肥胖癥控制指南(試行)》，體質量指數(BMI)超過28 kg/m2。中醫診斷參照《中藥新藥臨床研究指導原則》[4]對消渴-肝胃郁熱證的規定：癥見胃脘脹滿，胸脅脹悶，口苦，口干，煩躁，易怒，大便秘結；舌脈：舌紅苔黃，脈弦滑。患者年齡30～70歲，近1個月內未使用降糖藥物治療，或入院前停止服藥3個月以上，自愿簽署知情同意書。排除1型DM者，并發惡性腫瘤、肝腎功能不全及嚴重貧血者，并發心肌梗死、腦血管意外等糖尿病急性并發癥者，妊娠待產者，臨床治療依從性較差者。將患者隨機分為2組：觀察組43例，男28例，女15例；年齡35～70(50.5±5.1)歲；體質量55～90(70.5±5.5)kg；病程1～14(7.2±1.5)年。對照組43例，男27例，女16例；年齡33～70(50.1±4.8)歲；體質量53～88(70.2±5.3)kg；病程1～13(7.0±1.3)年。2組性別、年齡、體質量、病程比較差異均無統計學意義(P均>0.05)。

1.2治療方法 對照組給予利拉魯肽[諾和諾德(中國)制藥有限公司，國藥準字J20160037，規格：3 mL∶18 mg]皮下注射治療，起始劑量0.6 mg/次，1次/d；當空腹血糖(FPG)超過7.8 mmol/L，餐后2 h血糖(2hPG)超過11.8 mmol/L時，劑量增至1.2 mg/次，1次/d。劑量調整周期為2周/次，但每日劑量不得超過1.8 mg。總治療時間為3個月。觀察組在對照組治療基礎上加服大柴胡湯加減方治療，組方：柴胡、黃芩各20 g，大黃、黃連、枳實、全瓜蔞各15 g，半夏、白芍各10 g，甘草6 g。水煎去渣滓，每日1劑，早晚2次溫服，以 4周為1個療程，共治療3個療程。

1.3觀察指標 ①臨床療效：參照《中藥新藥臨床研究指導原則》[6]中的療效標準評定。顯效：治療后，患者臨床癥狀、體征顯著改善，證候積分降低70%以上，FPG及2hPG下降至正常水平，或FPG及2hPG下降超過治療前的 40%，HbA1c<6.5%，或降至治療前的30%以上；有效：治療后，患者臨床癥狀、體征均有好轉，證侯積分降低30%～70%，FPG及2hPG降至治療前的20%～30%，HbA1c降至治療前10%，但未達到顯效標準；無效：治療后，患者臨床癥狀、體征均無明顯改善，甚或加重，證候積分降低不足 30%，FPG及2hPG無下降，或下降未達到有效標準，HbA1c無下降，或下降未達到有效標準。顯效+有效=總有效。②體質量、BMI及糖代謝指標檢測：分別檢測患者治療前后體質量、BMI、FPG、2hPG和糖化血紅蛋白(HbA1c)水平。③ 胰島素抵抗(HOMA-IR)和β-細胞功能指數(HOMA-β)：檢測患者治療前后空腹血胰島素(FINS)水平，計算HOMA-IR(HOMA-IR=FPG×FINS/22.5)和HOMA-β[HOMA-IR=20×FINS/(FPG-3.5)]。④ 炎性細胞因子水平：采用 ELISA法檢測患者治療前后腫瘤壞死因子-α(TNF-α)、白細胞介素-6(IL-6)、脂聯素(ADP)水平。

2 結 果

2.12組臨床療效比較 治療后，觀察組總有效率明顯高于對照組(P<0.05)。見表1。

表1 2組臨床療效比較 例(%)

注：①與對照組比較，P<0.05。

2.22組治療前后體質量、BMI及糖代謝謝指標比較 治療前，2組體質量、BMI、FPG、2hPG及HbA1c水平比較差異無明顯統計學意義(P均>0.05)。治療后，2組體質量、BMI、FPG、2hPG及HbA1c水平均顯著降低(P均<0.05)，且觀察組治療后上述指標水平均顯著低于對照組(P均<0.05)。見表2。

2.32組治療前后HOMA-IR和HOMA-β比較治療前，2組HOMA-IR和HOMA-β比較差異無統計學意義(P均>0.05)；治療后，2組HOMA-IR水平均明顯降低(P均<0.05)，HOMA-β均明顯升高(P均<0.05)，且觀察組治療后HOMA-IR和HOMA-β改善情況均顯著優于對照組(P均<0.05)。見表3。

表2 2組治療前后體質量、BMI及糖代謝謝指標比較

注：①與治療前比較，P<0.05；②與對照組比較，P<0.05。

表3 2組治療前后HOMA-IR和HOMA-β比較

注：①與治療前比較，P<0.05；②與對照組比較，P<0.05。

2.42組治療前后炎性細胞因子水平比較 治療前，2組TNF-α、IL-6、ADP水平比較差異無統計學意義(P均>0.05)；治療后，2組TNF-α、IL-6水平均顯著降低(P均<0.05)，ADP水平均顯著升高(P均<0.05)，且觀察組治療后上述指標改善情況均顯著優于對照組(P均<0.05)。見表4。

3 討 論

近年來，隨著人們生活水平的逐步提高及飲食結構的巨大改變，糖尿病的臨床發病率呈不斷升高趨勢，其中90%以上為T2DM，嚴重影響人們的生活質量。目前，T2DM的發病機制尚未全部闡明，臨床普遍認為IR和β細胞功能障礙是T2DM發病過程中的重要環節。IR是指單位胰島素的生物效應減弱，即胰島素刺激葡萄糖的利用能力減弱，其發生率占全部T2DM的80%以上，是T2DM的重要病理基礎。IR僅在β細胞功能障礙的基礎上發病， 糖尿病患者在發病初期其β細胞功能僅為正常人的50%，后以每年4%～5%的速度持續下降[5]。由此可見，糖尿病患者在發病前其β細胞功能已發生改變。另有研究顯示，FPG水平主要由β細胞功能決定，90%以上的高血糖患者其血糖變化是由β細胞功能衰竭引發[6]。故β細胞功能在T2DM發病機制中的作用越來越受到學者們的廣泛重視。肥胖和T2DM是兩個相互獨立又相互交叉的疾病，肥胖與T2DM的發病具有密切的關聯，可作為T2DM發病的獨立危險因子，這是因為患者體內脂肪堆積，導致機體對胰島素的敏感性降低，肌肉及其他組織對葡萄糖的利用率也隨之降低，誘發高胰島素血癥和糖耐量異常，而脂毒性和糖毒性均能影響β細胞功能的正常發揮，最終發展為T2DM。此外，低度炎癥反應在IR的產生及肥胖T2DM過程中發揮著重要作用，其中以TNF-α、IL-6和ADP研究最多。TNF-α能通過抑制脂肪細胞中GLUT4基因轉錄、促進GLUT4 mRNA降解和mRNA水平下降的途徑來減輕胰島素對葡萄糖轉運的刺激，導致IR產生[7]。Bastard等[8]研究發現，IL-6在血液中的濃度與肥胖、糖尿病和IR呈正相關關系，IL-6濃度升高后會顯著降低GLUT4在細胞表面的表達水平，進而抑制由胰島素介導的脂肪和葡萄糖轉運，促使糖尿病發生。ADP是脂肪組織基因中表達程度最高的蛋白之一，由脂肪組織特異性分泌，具有對抗高血糖、對抗動脈粥樣硬化、調節脂代謝紊亂、抑制炎癥反應及改善IR等重要作用。趙濤等[9]研究發現，胰島素抵抗T2DM患者體內處于一種炎癥反應紊亂狀態中，其ADP水平顯著低于正常人群，且濃度的高低與炎癥因子密切相關。

表4 2組治療前后炎性細胞因子水平比較

注：①與治療前比較，P<0.05；②與對照組比較，P<0.05。

T2DM歸屬中醫“消渴病”范疇，中醫認為肥胖T2DM的關鍵病機為“中滿內熱”。飲食失調是肥胖T2DM發病的首要因素，患者由于長期食用肥甘之物，肥則礙胃，甘則滯脾，肥甘若滯礙脾胃，則影響脾胃之升降功能，食物壅滯中焦，滿而不化，郁久化熱，導致胃熱，胃熱又會引起多飲、多食，致使內熱更甚。臟腑長期處于脾氣不運、胃氣阻滯、腸道壅塞狀態中，久則衍生痰、瘀、膏、毒等病理產物，阻滯于中焦，致中焦氣滯，肝疏泄功能失調，肝膽之氣升發受阻，內熱上擾肝膽，形成肝胃郁熱證。故治療應以開郁清熱、疏肝調氣、通達血絡為法則。本研究所用大柴胡湯加減以柴胡、黃芩為君藥，其中柴胡和解表里、疏肝清熱；黃芩瀉火解毒、清熱燥濕。大黃、黃連、枳實、瓜蔞共為臣藥，其中大黃破積消滯、瀉熱解毒；黃連燥濕清熱、解毒瀉火；枳實化痰除痞、破氣消積；瓜蔞寬胸散結、清熱滌痰。半夏、白芍共為佐藥，其中半夏化痰燥濕、消痞散結、降逆止嘔；白芍通順血脈、緩中止痛。甘草清熱解毒、補脾益氣，調和諸藥為使。全方配伍，清胃降火，疏肝解郁，使津液得復，中焦之郁得散，內熱得除，恰切肥胖T2DM之病機，共奏開郁清熱、疏肝調氣、通達血絡之功。現代藥理學研究證實，柴胡皂苷d能夠有效抑制小鼠血清總膽固醇、低密度脂蛋白及三酰甘油水平的升高，在治療或預防高血脂類疾病方面有著顯著的作用，此外，柴胡皂苷對多種炎癥反應具有顯著抑制作用[10]；黃芩有效成分在治療或預防糖尿病及其并發癥方面可發揮顯著作用，其含有的黃芩素和黃芩苷成分能夠通過抑制細胞因子活性和干擾花生四烯酸代謝通路等途徑發揮抗炎解熱作用[11]；大黃能夠顯著改善葡萄糖耐量，恢復早期胰島素分泌功能，從而對胰島功能具有保護作用，此外，大黃還具有降血脂作用[12]；黃連素對受損胰島β細胞和胰島組織均具有修復作用，并能顯著改善高脂飲食大鼠的IR，且對T2DM并發癥也具有明顯改善作用[13]；枳實提取物能夠顯著降低糖尿病模型大鼠血糖水平，并具有減肥和促進脂質代謝的作用[14]；瓜蔞及其石油醚提取物能夠有效抑制模型小鼠血糖升高，并對糖耐量有明顯改善作用[15]；半夏煎劑具有較好的降血脂作用，能夠有效延緩或阻止高血脂癥的發生[16]；白芍具有調血脂、改善血液黏度、抗炎等作用[17]；甘草及其有效成分能夠多方面對抗IR，并能提高組織細胞對葡萄糖的攝取率和利用率，從而促進機體內糖代謝和脂代謝紊亂改善[18]。

本研究結果顯示，觀察組治療后臨床療效明顯優于對照組，體質量、BMI、FPG、2hPG、HbA1c、HOMA-IR、HOMA-β、TNF-α、IL-6及ADP改善情況均顯著優于對照組。提示大柴胡湯加減聯合利拉魯肽治療肥胖T2DM，能夠有效糾正患者體內低度炎癥反應和糖代謝、脂代謝紊亂，減輕體質量，并能顯著改善IR和β細胞功能，療效確切。

[1] 孫文強,厲東亞. 固腎平糖方聯合西醫治療肥胖2 型糖尿病療效觀察[J]. 現代中西醫結合雜志,2015,24(17):1881-1883

[2] 郭陽陽,陶曉燕,潘天榮,等. 利拉魯肽對超重及肥胖2 型糖尿病患者體質量和胰島素抵抗的影響[J]. 安徽醫學,2017,38(2):162-165

[3] 郭超,尚文斌. 2型糖尿病患者內臟型肥胖與胰島素抵抗的相關性研究進展[J]. 現代中西醫結合雜志,2015,24(15):1702-1704

[4] 國家中醫藥管理局． 中藥新藥臨床研究指導原則[S]. 北京： 中國醫藥科技出版社,2002:236-237

[5] UK Prospective Diabetes Study(UKPDS) group. Intensive blood glucose control with sulphonylureas or insulin compared with conventional treatment and risk of complication in patients with type2 diabetes(UKPDS33)[J]. Lancet,1998,352(9131):837-853

[6] 年曉萍,孫改生,竇春梅,等. 糖尿病患者胰島素抵抗和β細胞功能與血糖水平的關系[J]. 中華醫學雜志,2002,82(11):732-735

[7] Gupta A,Ten S,Anhalt H. Serum levels of soluble tumor necrosis factor-alpha receptor 2 are linked to insulin resistance and glucose intolerance in children[J]. J Pediatr Endocrinol Metab,2005,18(1):75-82

[8] Bastard JP,Maachi M,van NHIEU JT,et al. Adipose tissue IL-6 content correlates with resistance to insulin activation of glucose uptake both in vivo and in vitro[J]. J Clin Endocrinol Metab,2002,87(5):2084-2089

[9] 趙濤,畢會民. 2型糖尿病患者脂聯素與炎癥因子相關性研究[J]. 檢驗醫學與臨床,2015,12(9):1243-1244

[10] 李仁國. 柴胡有效成分及藥理作用分析[J]. 陜西中醫,2013,34(6):750-751

[11] 鄭勇鳳,王佳婧,傅超美,等. 黃芩的化學成分與藥理作用研究進展[J]. 中成藥,2016,38(1):141-147

[12] 鄔博,劉彥晶,連麗. 大黃的藥理作用研究進展[J]. 中國中醫藥現代遠程教育,2015,13(20):152-154

[13] 左茹,曹雪濱,張文生. 黃連素藥理作用研究進展[J]. 環球中醫藥,2014,7(7):568-572

[14] 張霄瀟,李正勇,馬玉玲,等. 中藥枳實的研究進展[J]. 中國中藥雜志,2015,40(2):185-190[15] 萬麗娟,盧金清,許俊潔,等. 瓜蔞子化學成分和藥理作用的研究進展[J]. 中國藥房,2015,26(31):4440-4443

[16] 劉亞平,邢素芳. 半夏的藥理作用研究[J]. 基層醫學論壇,2014,18(32):4446-4447

[17] 張利. 白芍的藥理作用及現代研究進展[J]. 中醫臨床研究,2014,6(29):25-26

[18] 張明發,沈雅琴. 甘草及其有效成分的抗糖尿病藥理作用的研究進展[J]. 抗感染藥學,2015,12(1):1-5

EffectofDachaihudecoctioncombinedwithLiraglutideoninsulinresistance,beta-cellfunctionandlowinflammatoryresponseinobesepatientswithtype2diabetesmellitus

ZHANG Weihuan, LI Qiuyun, YANG Chunwei, ZHOU Yanru, GUO Zhihui, WANG Tingting, LIU Xing

(Kailuan General Hospital, Tangshan 063000, Hebei, China)

ObjectiveIt is to observe the effects of Dachaihu decoction combined with Liraglutide on insulin resistance, beta-cell function and low inflammatory response in obese type 2 diabetic patients.Methods86 obese patients with type 2 diabetes were randomly divided into observation group and control group, each group had 43 cases. The control group was treated with subcutaneous injection of lilarupeptide, and the observation group was treated with Dachaihu decoction based on the treatment of the control group. After treatment for 3 months, the changes of body mass, BMI, glucose metabolism index [fasting plasma glucose (FPG), 2 h postprandial blood glucose (2hPG), glycosylated hemoglobin (HbA1c)], the index of insulin resistance (HOMA-IR), beta cell function index (HOMA-β) and inflammatory cytokines[(tumor necrosis factor alpha (TNF-α), interleukin 6 (IL-6) and adiponectin (ADP)] of both groups were compared, and the clinical efficacy was evaluated.ResultsThe total effective rate was 88.4% after treatment, significantly higher than 69.8% in the control group (P<0.05). After treatment body mass, BMI, the levels of FPG, 2hPG, HbA1c, HOMA-IR, TNF-α, IL-6 were significantly decreased(P<0.05), that of HOMA-β, ADP were significantly increased (P<0.05) in both groups, the improvements of above indexes after treatment in observation group were significantly better than that of control group (P<0.05).ConclusionDachaihu decoction combined with Liraglutide can effectively correct low-grade inflammation and sugar metabolism disorder, reduce body quality, and can significantly improve IR and beta cell function in the treatment of obesity with type 2 diabetes mellitus, the curative effect is definite.

obesity type 2 diabetes; Dachaihu decoction; Lilalupeptide; insulin resistance; β-cell function; low inflammatory response

10.3969/j.issn.1008-8849.2018.01.006

R587.1

A

1008-8849(2018)01-0023-05

張衛歡，女，主治醫師，研究方向為內分泌代謝性疾病的治療。

2017-07-05