2型糖尿病患者隨診間血糖變異性與心、腦血管事件發生的相關分析

劉伯芹+王國峰+肖沖+李少玲+董濱+肖成賢

[摘要]目的探討2型糖尿病患者隨診期間血糖變異性與心、腦血管事件發生的相關性。方法128例2型糖尿病患者隨訪30個月，計算隨診期間糖化血紅蛋白（hemoglobin A1c，HbA1c）和空腹血糖（fasting plasma glucose，FPG）的標準差和變異系數，并監測心、腦血管事件的發生，包括不穩定型心絞痛、非ST段抬高型心肌梗死、ST段抬高型心肌梗死、缺血性腦卒中和短暫性腦缺血發作（transient ischemic attack，TIA）。結果隨診前基線平均HbA1c（762±131）%、FPG（783±122）mmol/L，隨診結束時平均HbA1c（713±115）%，FPG（721±124）mmol/L，隨診結束時血糖水平有所下降，血糖達標率明顯上升，差異有統計學意義（P<001）。隨診期間發生心、腦血管事件共24例，其中，急性冠狀動脈綜合征16例，缺血性腦卒中3例，TIA 5例。隨診間HbA1c、FPG變異性和平均HbA1c、FPG水平均能夠影響心、腦血管事件的發生（P<001）。結論隨診間血糖變異性較平均血糖水平更能影響心、腦血管事件的發生，且隨診間血糖變異性對心、腦血管事件發生的影響不依賴于平均血糖水平。

[關鍵詞]血糖變異性；急性冠狀動脈綜合征；缺血性腦卒中；2型糖尿病

中圖分類號：R541；R5871文獻標識碼：A文章編號：1009_816X（2017）06_0432_04

doi：103969/jissn1009_816x20170605Correlation Analysis of Glycemic Variability and the Occurrence of Cardio_cerebrovascular Events in Patients with Type 2 Diabetes Mellitus during the Follow_up Time. LIU Bo_qin， WANG Guo_feng， XIAO Chong， et al Department of Neurology， Qingdao Ninth People's Hospital， Shandong 266003， China

[Abstract] Objective To investigate the correlation of glycemic variability （GV）and the occurrence of cardio_cerebrovascular events in patients with type 2 diabetes mellitus （T2DM） during the follow_up time Methods 128 patients with T2DM were followed for 30_month The standard deviation and coefficient of variation of hemoglobin A1c （HbA1c） and fasting plasma glucose （FPG） during the follow_up time was calculated And cardio_cerebrovascular events were monitored including unstable angina pectoris， non ST_segment elevation myocardial infarction， ST_segment elevation myocardial infarction， ischemic stroke， and transient ischemic attack （TIA） Results Before the follow_up， mean HbA1c level was 76±13（%）， FPG was 78±12（mmol/L） At the end of the follow_up， mean HbA1c level was 71±12（%）， mean FPG was 72±12（mmol/L） The blood glucose level declined at the end of follow_up， while the standard rate of blood glucose was significantly increased The difference was statistically significant （P<001） During the follow_up， 24 cases of cardio_cerebrovascular events were found， including acute coronary syndrome （n=16）， ischemic stroke （n=3），and TIA （n=5） Both glycemic variability of HbA1c， FPG and mean level of HbA1c， FPG were correlated with the occurrence of cardio_cerebrovascular events in the follow_up time （P<001） Conclusions Glycemic variability are more correlated with the occurrence of cardio_cerebrovascular events than mean blood glucose during the follow_up， and the effect of Glycemic variability on the occurrence of cardio_cerebrovascular events does not depend on mean blood glucoseendprint

[Key words] Glycemic variability； Acute coronary syndromes； Ischemic stroke； Type 2diabetes mellitus

近幾年來研究發現[1，2]，血糖變異性與糖尿病并發癥的發生發展密切相關，血糖變異性是一個能獨立預測危重癥患者死亡的重要預后因子，其預測價值可能超過了高血糖水平本身的作用。血糖變異性已成為血糖領域研究的熱點，血糖變異性越大，對心、腦、腎等重要靶器官的影響也就越大。隨診間血糖變異性與心、腦血管事件發生的關系目前尚未有報道，本研究通過對2型糖尿病（type 2 diabetes mellitus，T2DM）患者隨診間糖化血紅蛋白（hemoglobin A1c，HbA1c）和空腹血糖（fasting plasma glucose，FPG）的監測，分析隨診間血糖變異性對心、腦血管事件的影響，為臨床糖尿病的治療及心、腦血管事件等并發癥的預防提供依據。

1資料與方法

11一般資料：選取2014年1月至2016年7月我院門診糖尿病患者150例，均符合2013年版中國2型糖尿病防治指南中提出的糖尿病診斷標準，確診分型為T2DM。入選標準：年齡在50～70歲，能夠且愿意完成調查者。排除標準：嚴重的高血糖患者（FPG>222mmol/L）、嚴重的高血壓患者（收縮壓>170mmHg和/或舒張壓>100mmHg）、嚴重的肝、腎功能不全患者、嚴重的感染性疾病患者，患有貧血、血紅蛋白異常疾病的患者，近3個月內發生過糖尿病酮癥、糖尿病高滲狀態、缺血性腦卒中、心肌梗死、心力衰竭、血液透析等疾病的患者。

12方法：患者入組時均予系統檢查，包括收縮壓、舒張壓、身高、體重、腰圍、HbA1c、FPG、總膽固醇、甘油三脂、高密度脂蛋白膽固醇、低密度脂蛋白膽固醇、肝腎功能、血常規、凝血機制、心電圖等，并詳細詢問患者吸煙、飲酒史，糖尿病病程、心腦血管疾病及糖尿病并發癥的情況，計算體質指數（body mass index，BMI）。每位受試者間隔（90±10）d，進行隨診1次，共隨訪30個月，主要終結指標為研究期間內發生的任何心、腦血管事件，包括不穩定型心絞痛（unstable angina pectoris，UAP）、非ST段抬高型心肌梗死（non_ST segment elevated myocardial infarction，NSTEMI）、ST段抬高型心肌梗死（ST segment elevated myocardial infarction，STEMI）、缺血性腦卒中、短暫性腦缺血發作（transient ischemic attack，TIA）、腦出血、蛛網膜下腔出血。采用免疫比濁法檢測FPG和HbA1c。（Siemens Healthcare Diagnostics Inc全自動生化分析儀，規格：ADVIA 1800）。根據中國2型糖尿病防治指南（2013年版）建議[3]，并結合入選患者實際情況（患者平均年齡5860±650歲，年齡偏大），確定HbA1c水平達標為<7%，FPG達標為<70mmol/L。本醫學研究經醫院倫理委員會批準，所有檢查均獲得患者知情同意。

13血糖參數的檢測和隨診間血糖變異性的計算：患者每次隨診檢測HbA1c、FPG，同時計算每例患者的平均HbA1c和FPG水平。計算隨診間HbA1c和FPG變異性的指標，包括HbA1c和FPG的標準差（standard deviation，SD），變異系數（coefficient of variation，CV），CV=SD/均數×100（%）。采用直線相關分析計算隨診間血糖變異性與平均血糖是否相關，并計算直線相關系數值。通過Cox比例風險回歸模型，調整平均HbA1c、FPG及測量期間的年齡、性別、吸煙、糖尿病病程、血壓、血脂、BMI等基線心腦血管病危險因素后，計算HbA1c和FPG的SD、CV對心、腦血管事件發生的風險比。

14統計學處理：采用SPSS 190版統計軟件，計數資料用百分數表示，用χ2檢驗，正態分布計量資料用（x-±s）表示，偏態分布計量資料用中位數表示，兩組比較用t檢驗，采用單因素方差分析，P<005為差異有統計學意義。

2結果

21血糖達標率情況：150例患者，隨訪丟失22例，實際納入分析128例，其中男70例，女58例，平均年齡（586±65）歲，樣本有效率8533%。隨診前基線平均HbA1c（762±131）%，平均FPG（783±122）mmol/L，隨診結束時平均HbA1c（713±115）%，平均FPG（721±124）mmol/L，隨診結束時無論是HbA1c還是FPG較基線水平均明顯下降，兩者比較有統計學意義（P<005）。隨訪前36例患者HbA1c水平達標，基線血糖達標率為2813%，隨訪12個月，血糖達標率為3672%，隨訪24個月，血糖達標率為4844%，隨訪30個月后，76例患者HbA1c水平達標，血糖達標率為5938%。隨著隨診時間的延長，患者血糖達標率明顯上升，且差異有統計學意義（P<005）。

22心、腦血管事件發生情況：隨診期間，共發生心、腦血管事件24例，其中心血管事件16例，包括UAP 11例、NSTEMI 2例、STEMI 3例。腦血管事件8例，包括缺血性腦卒中3例，TIA 5例。未出現腦出血、蛛網膜下腔出血或死亡患者。

23隨診間HbA1c、FPG變異性對發生心、腦血管事件影響的風險比：Cox回歸分析顯示，隨診間HbA1c的SD、CV與平均血糖水平無關（r=033，P>005；r=003，P>005），隨診間HbA1c變異性和平均HbA1c均能夠影響心、腦血管事件的發生（P<001），但隨診間HbA1c變異性較平均HbA1c是更強的影響心、腦血管事件發生的因素。在調整平均血糖水平、性別、年齡、吸煙、糖尿病病程、血壓、血脂、BMI等心腦血管病危險因素后，隨診間HbA1c變異性對心、腦血管事件發生的影響不依賴于平均血糖水平存在（P<001），見表1。endprint

Cox回歸分析顯示，隨診間FPG的SD、CV與平均血糖水平也無關（r=063，P>005；r=023，P>005）。隨診間FPG變異性和平均FPG均能夠影響心、腦血管事件的發生（P<001），但隨診間FPG變異性較平均FPG是更強的影響心、腦血管事件發生的因素。在調整平均血糖水平、性別、年齡、吸煙、糖尿病病程、血壓、血脂、BMI等危險因素后，隨診間FPG變異性亦對心、腦血管事件發生的影響不依賴于平均血糖水平存在（P<001），見表2。

13討論

血糖變異性也稱血糖波動性，是血糖水平在峰值和谷值之間震蕩的非穩定狀態，既包括一日內的血糖變化，也包括一段時期內的血糖變化。近幾年來，血糖變異性與心、腦血管疾病的關系研究愈演愈烈[4～6]，血糖變異性不僅與冠狀動脈病變程度相關，影響心血管疾病的預后，而且還能預測心血管疾病的發生風險，同時，血糖變異性也是急性缺血性腦卒中預后的獨立危險因素。血糖變異性與神經科危重癥患者的死亡密切相關，在神經科危重癥中血糖變異性的影響甚至超過了高血糖水平[7，8]。最近，一項系統META分析[9]顯示：HbA1c變異性增加不但導致微血管并發癥的發生，而且增加小血管、大血管的并發癥及其死亡率，并且獨立于HbA1c水平，長期的HbA1c變異性對預后不利，且HbA1c的變異性可作為長期血糖變異性的指標，因此，本文在實驗中選擇監測HbA1c水平，并通過計算HbA1c的變異性作為隨診間血糖變異性的主要指標。

本研究中T2DM患者基線水平HbA1c達標率2813%，達標率不足三分之一，隨診期間通過對患者進行反復糖尿病宣教，囑其合理飲食，進行適當的體育鍛煉，并規律的藥物治療，患者血糖達標率明顯上升。說明通過血糖監測、反復糖尿病強化教育，積極有效地隨診可以一定程度上提高了患者的血糖達標率。128例T2DM患者中，心、腦血管事件總患病率為1875%，其中心血管事件患病率為1250%，腦血管事件患病率為625%，患病率較高，這跟之前報道[10]（中國T2DM患者HbA1c控制狀況調查數據：冠心病患病率為1038%，腦血管并發癥患病率526%）相比，患病率更高，主要考慮可能與我們納入患者年齡偏大有關。此外，T2DM患者隨診間心血管事件的患病率明顯高于腦血管事件，說明血糖水平一定程度上對心血管事件的影響更大。本研究結果顯示，隨診間血糖變異性和平均血糖水平均能夠影響心、腦血管事件的發生，但是，隨診間血糖變異性較平均血糖水平是更強的影響心、腦血管事件發生的因素。目前多數血糖變異性與大血管病變關系的研究以臨床研究為主。Tang等[11]通過對240例無心血管疾病的T2DM病患者進行血糖水平標準差、平均血糖漂移幅度、日間血糖平均絕對差等參數的監測，發現血糖變異性是HbA1c控制良好（HbA1c≤70%）的T2DM患者10年心血管疾病風險的獨立預測因子。另一項VERONA糖尿病研究[12]是一項針對老年糖尿病患者的10年回顧性調查研究，發現空腹血糖變異性是T2DM患者心血管死亡及全因死亡的獨立預測因子，且血糖變異性增大對于死亡率的影響大于單純高血糖水平，平均血糖漂移幅度的改變與心血管疾病的發生風險密切相關。血糖波動可以通過激發不同的代謝途徑導致大血管和微血管病變。許多研究表明[13，14]，T2DM患者血糖變異性改變能增加機體的氧化應激性。氧化應激性指線粒體呼吸鏈中活性氧簇的生成和消除失衡，被認為是血糖變異性導致不良預后的核心機制。血糖變異性異常不但激活體內氧化應激反應，還促使內皮細胞凋亡并抑制內皮細胞的增殖，從而導致動脈硬化加速發展。此外，血糖變異性的改變會降低內皮細胞一氧化氮的生成，引起血管舒張功能障礙，加重活性氧對血管內皮線粒體損害及血管炎性反應，并導致氧自由基、細胞間黏附分子_1、血管細胞間黏附分子_1、E_選擇蛋白、白細胞介素_6等諸多黏附因子和炎性因子的大量釋放，從而出現血管病變，對糖尿病并發癥的發生、發展起到了推動作用，同時，反復波動的高糖環境對內皮細胞形態和功能的損害比持續穩定的高糖更為嚴重。本文考慮，T2DM患者血糖變異性異常，可能通過激活體內氧化應激反應，使得多元醇途徑、高級糖基化終末產物途徑、蛋白激酶C途徑和己糖胺途徑等眾多旁路代謝途徑過度激活，通過這些途徑，細胞內產生過量活性氧簇，并激活一系列促炎癥途徑，導致氧自由基和炎性因子的大量釋放，造成細胞、組織結構和功能障礙，從而最終引起心、腦血管事件的發生。當然這有待于進一步的基礎實驗去研究和證實。

本研究也存在許多不足之處，并非多中心、大樣本的臨床研究，樣本數量較少，隨訪時間較短，影響心腦血管事件的其它危險因素未系統探討，同時血糖變異性對大血管病變具體的分子生物機制也未深入研究。但是，本文發現2型糖尿病患者隨診間血糖變異性可以影響心、腦血管事件的發生，并且這種影響作用不依賴于平均血糖水平而存在。因此，在臨床工作中，也要重視血糖變異性的改變，有效地控制血糖波動可能更有利于減少并發癥，有效減少血糖變異性對靶器官的損害，避免臨床終點事件的發生。

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（收稿日期：2017_9_10）endprint