瘦素受體基因rs1137101位點(diǎn)多態(tài)性與2型糖尿病的Meta分析

周婧婧

【摘要】 目的：采用Meta分析的方法綜合系統(tǒng)地評(píng)價(jià)瘦素受體基因rs1137101位點(diǎn)多態(tài)性與2型糖尿病的相關(guān)關(guān)系。方法：通過(guò)檢索CNKI、CBM、PubMed、萬(wàn)方等數(shù)據(jù)庫(kù)收集相關(guān)文獻(xiàn)，采用Stata 11.0軟件進(jìn)行Meta分析。結(jié)果：最終納入10篇病例對(duì)照文獻(xiàn)，6 324例研究對(duì)象，其中2型糖尿病患者3 633例（病例組），對(duì)照組2 691例。Meta分析結(jié)果顯示，病例組和對(duì)照組基因頻率分布比較差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P<0.05），攜帶A等位基因者可能增加T2DM的患病風(fēng)險(xiǎn)[A vs G：OR值（95%CI）=1.599（1.337，1.913）]，病例組和對(duì)照組基因型分布比較差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義[AA vs GG：OR值（95%CI）=1.069（0.787，1.453）：（AA+AG） vs GG：OR值（95%CI）=1.040（0.905，1.194）：AA vs （GG+AG）：OR值（95%CI）=0.995（0.798，1.239）]。按種族進(jìn)行亞組分析，在等位基因模式下，黃種人群攜帶A等位基因者是攜帶G等位基因者的1.808倍[OR值（95%CI）=1.808（1.571，2.081）]，白種人群攜帶A等位基因者是攜帶G等位基因者的1.261倍[OR值（95%CI）=1.261（1.052，1.511）]，病例組和對(duì)照組基因型分布差異均無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義[黃種人AA vs GG：OR值（95%CI）=1.020（0.620，1.679）：AA vs （AG+GG）：OR值（95%CI）=1.032（0.892，1.194）；（AA+AG） vs GG：OR值（95%CI）=1.019（0.875，1.187）；白種人：AA vs GG：OR值（95%CI）=1.101（0.746，1.623）：AA vs （AG+GG）：OR值（95%CI）=0.990（0.775，1.265）；（AA+AG） vs GG：OR值（95%CI）=1.144（0.818，1.600）]。結(jié)論：LEPRrs1137101位點(diǎn)多態(tài)性與2型糖尿病存在關(guān)聯(lián)，等位基因A可能會(huì)增加2型糖尿病的患病風(fēng)險(xiǎn)。

【關(guān)鍵詞】 瘦素受體基因； 2型糖尿病； 基因多態(tài)性； Meta分析

【Abstract】 Objective：To evaluate whether LEPR gene rs1137101 polymorphism was correlated with T2DM.Method：Literatures were retrieved from CNKI，CBM，PubMed and WanFang databases，etc.Meta-analysis was performed using Stata 11.0 software.Results A total of 6 324 subjects from 10 literatures were identified，including 3 633 cases of T2DM and 2 691 cases as control.Meta-analysis showed that there was a significant correlation between LEPRrs1137101and T2DM for allele contrast genetic model[A vs G：OR（95%CI）=1.599（1.337，1.913）]，there was no significant correlation between rs1137101and T2DM under recessive genetic model，dominant genetic model as well as additive genetic model[AA vs GG：OR（95%CI）=1.069（0.787，1.453）：（AA+AG） vs GG：OR（95%CI）=1.040（0.905，1.194）：AA vs （GG+AG）：OR（95%CI）=0.995（0.798，1.239）]。Subgroup analysis by race showed that LEPRrs1137101 and T2DM for allele contrast genetic model[Asians：OR（95%CI）=1.808（1.571，2.081），Caucasians：OR（95%CI）=1.261（1.052，1.511）]and there was no significant correlation between rs1137101 and T2DM under recessive genetic model， dominant genetic model as well as additive genetic model[Asians：AA vs GG：OR（95%CI）=1.020（0.620，1.679）：AA vs （AG+GG）：OR（95%CI）=1.032（0.892，1.194）；（AA+AG） vs GG：OR（95%CI）=1.019（0.875，1.187）；Caucasians：AA vs GG：OR（95%CI）=1.101（0.746，1.623）：AA vs （AG+GG）：OR（95%CI）=0.990（0.775，1.265）；（AA+AG） vs GG：OR（95%CI）=1.144（0.818，1.600）].Conclusion：LEPR gene rs1137101 is correlated significantly with T2DM，the allele A carriers are at a high risk of T2DM.

【Key words】 LEPR Gene； T2DM； Polymorphism； Meta-analysis

First-authors address：Fenyang College of Shanxi Medical University，F(xiàn)enyang 032200，China

doi：10.3969/j.issn.1674-4985.2018.33.037

由于生活方式和飲食結(jié)構(gòu)的變化，慢性病已經(jīng)成為威脅我國(guó)居民健康的主要疾病[1]，其中糖尿病患病人數(shù)眾多，占全球糖尿病患者的1/4[2]，2型糖尿病（type 2 diabetes mellitus，T2DM）占糖尿病的90%以上。糖尿病病程長(zhǎng)，并發(fā)癥多，給患者家庭和社會(huì)帶來(lái)沉重的經(jīng)濟(jì)負(fù)擔(dān)[3-4]。運(yùn)用分子流行病學(xué)的方法，探尋人群T2DM的病因線索，而且對(duì)制定適宜的干預(yù)措施、控制T2DM的流行具有重大的公共衛(wèi)生意義。瘦素（leptin）是具有146個(gè)氨基酸的蛋白質(zhì)，由肥胖基因編碼，由脂肪組織分泌，在體內(nèi)與瘦素受體（leptin receptor，LEPR）結(jié)合發(fā)揮生理作用。人類(lèi)的瘦素受體（Leptin Receptor，LEPR，LR）基因?qū)儆冖耦?lèi)細(xì)胞因子受體超家族成員，其編碼基因位于人類(lèi)染色體1p31，長(zhǎng)約5.1 Kb，由20個(gè)外顯子和19個(gè)內(nèi)含子組成。leptin被認(rèn)為與代謝性疾病的發(fā)生有著非常密切的關(guān)系，在眾多T2DM的易感基因中，LEPR基因日益受到矚目[5]，1996年首次發(fā)現(xiàn)在LEPR基因第6外顯子上存在LEPR rs1137101位點(diǎn)多態(tài)性，隨后對(duì)LEPR rs1137101與T2DM關(guān)系的研究也成為一個(gè)熱點(diǎn)。目前國(guó)內(nèi)外學(xué)者針對(duì)不同種族、不同地域進(jìn)行了該基因位點(diǎn)的研究，但結(jié)論不盡一致。本研究通過(guò)收集LEPR基因rs1137101位點(diǎn)多態(tài)性與T2DM的病例對(duì)照研究，采用Meta分析方法，對(duì)LEPR rs1137101與T2DM的關(guān)系進(jìn)行探討。現(xiàn)報(bào)道如下。

1 資料與方法

1.1 對(duì)象 收集2015年10月之前于國(guó)內(nèi)外公開(kāi)發(fā)表的關(guān)于LEPR基因rs1137101位點(diǎn)多態(tài)性與T2DM的病例對(duì)照研究。納入的文獻(xiàn)需滿(mǎn)足以下標(biāo)準(zhǔn)：（1）已公開(kāi)發(fā)表的病例對(duì)照研究，病例組為確診的T2DM患者，對(duì)照組為不患T2DM的人群；（2）關(guān)于rs1137101位點(diǎn)多態(tài)性與T2DM的研究；（3）基因型分布明確，原始數(shù)據(jù)提供OR值及95%CI或可計(jì)算OR值及95%CI。排除標(biāo)準(zhǔn)：（1）剔除不符合Hardy-Weinberg（H-W）遺傳平衡定律的文獻(xiàn)；（2）剔除重復(fù)報(bào)道的研究資料、綜述、動(dòng)物實(shí)驗(yàn)、基礎(chǔ)性研究。

1.2 研究方法

1.2.1 資料來(lái)源 中文文獻(xiàn)主要通過(guò)CNKI、CBM、萬(wàn)方、維普檢索，外文文獻(xiàn)主要通過(guò)PubMed、Google scholar、Springer-Link、Ovid數(shù)據(jù)庫(kù)檢索，中文檢索以“瘦素受體基因”或“基因多態(tài)性”和“2型糖尿病”為檢索詞，外文檢索以“Leptin receptor gene” or “LEPR”or “gene polymorphism” and “T2DM” or “Type 2 diabetes mellitus”為檢索詞，檢索條件不限，收集關(guān)于LEPR基因多態(tài)性與T2DM相關(guān)性的文獻(xiàn)，檢索至2015年10月。

1.2.2 資料提取 由兩名研究人員進(jìn)行獨(dú)立提取數(shù)據(jù)并核對(duì)，對(duì)于同一人群有數(shù)篇相關(guān)研究的，選擇樣本數(shù)較多的文獻(xiàn)。從研究中提取的主要信息：作者、發(fā)表年限、樣本數(shù)、基因型分布等。

1.2.3 文獻(xiàn)質(zhì)量評(píng)價(jià) 參考Newcastle-Ottawa Scale（NOS）[6]中的病例對(duì)照研究評(píng)價(jià)量表，對(duì)納入的文獻(xiàn)從對(duì)象選擇評(píng)價(jià)、可比性評(píng)價(jià)、暴露評(píng)價(jià)3個(gè)方面進(jìn)行質(zhì)量評(píng)價(jià)，其中對(duì)象選擇評(píng)價(jià)4分，可比性評(píng)價(jià)2分，暴露評(píng)價(jià)3分，共9分。

1.3 統(tǒng)計(jì)學(xué)處理 采用Stata 11.0軟件進(jìn)行統(tǒng)計(jì)學(xué)分析。采用字2檢驗(yàn)對(duì)各個(gè)研究中對(duì)照組的基因型分布進(jìn)行Hardy-Weinberg（H-W）遺傳平衡檢驗(yàn)。以O(shè)R值和95%CI衡量瘦素受體基因Rs1137101位點(diǎn)多態(tài)性與T2DM之間的關(guān)聯(lián)強(qiáng)度。對(duì)文獻(xiàn)進(jìn)行異質(zhì)性檢驗(yàn)，以I2值檢驗(yàn)各個(gè)研究之間的異質(zhì)性，I2<50%，認(rèn)為異質(zhì)性不明顯，資料采用固定效應(yīng)模型進(jìn)行分析；I2>50%，認(rèn)為異質(zhì)性顯著，采用隨機(jī)效應(yīng)模型進(jìn)行分析，并分析異質(zhì)性可能來(lái)源。運(yùn)用Begg秩相關(guān)法和Egger直線回歸法分析評(píng)價(jià)文獻(xiàn)的發(fā)表偏倚。

2 結(jié)果

2.1 文獻(xiàn)檢索結(jié)果 經(jīng)過(guò)篩選，最終納入文獻(xiàn)

10篇[7-16]，其中外文文獻(xiàn)7篇，中文文獻(xiàn)3篇。T2DM組與對(duì)照組中AA、AG、GG三種基因型例數(shù)，見(jiàn)表1。納入文獻(xiàn)中人群來(lái)源明確，基因型分布均符合H-W遺傳平衡定律。

2.2 統(tǒng)計(jì)學(xué)分析

2.2.1 異質(zhì)性檢驗(yàn) 各納入研究間異質(zhì)性較低，見(jiàn)表2。

2.2.2 Meta分析結(jié)果 對(duì)納入研究的10篇文獻(xiàn)進(jìn)行Meta分析結(jié)果顯示，病例組和對(duì)照組等位基因頻率分布（A vs G）差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P<0.05），攜帶A等位基因的發(fā)病風(fēng)險(xiǎn)是攜帶G等位基因發(fā)病風(fēng)險(xiǎn)的1.599倍[95%CI=（1.337，1.913）]。按照人種分組進(jìn)行亞組分析，黃種人群攜帶A等位基因者是攜帶G等位基因者的1.808倍[OR值（95%CI）=1.808（1.571，2.081）]，白種人群攜帶A等位基因者是攜帶G等位基因者的1.261倍[OR值（95%CI）=1.261（1.052，1.511）]，病例組和對(duì)照組基因型分布[AA vs GG/（AA+AG）vs GG/AA vs（AG+GG）]差異均無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P>0.05）。見(jiàn)表2。

2.2.3 發(fā)表偏倚分析 圖1為（A vs G）模型下發(fā)表偏倚的漏斗圖，漏斗圖中間的水平線為固定效應(yīng)模型綜合統(tǒng)計(jì)效應(yīng)量logrr值，兩條斜線為假定研究間無(wú)異質(zhì)性時(shí)，對(duì)于一個(gè)給定標(biāo)準(zhǔn)誤預(yù)期的95%可信區(qū)間，散點(diǎn)分布均勻，均在可信區(qū)間內(nèi)。

3 討論

T2DM是由多個(gè)基因與環(huán)境聯(lián)合作用而引起的代謝異常綜合征，其病因與發(fā)病機(jī)制尚不十分清楚，可能與某些特定的遺傳易感基因相關(guān)，瘦素參與食物攝入的中樞調(diào)節(jié)、外周代謝過(guò)程，影響生殖功能與免疫反應(yīng)[17]。1996年人類(lèi)首次發(fā)現(xiàn)在LEPR基因第6外顯子上存在rs1137101位點(diǎn)多態(tài)性，隨之對(duì)rs1137101位點(diǎn)多態(tài)性的研究成為熱點(diǎn)，但各研究間結(jié)論仍存在較大爭(zhēng)議。Ghorban等[15]對(duì)伊朗人群LEPR rs1137101位點(diǎn)多態(tài)性研究顯示，T2DM人群與對(duì)照人群基因型分布無(wú)差異，但T2DM人群GG基因型組的血清瘦素水平高于AA、AG基因型組。史曉紅等[7]對(duì)中國(guó)北方漢族人的一項(xiàng)研究顯示，GG基因型攜帶者能增加T2DM的患病風(fēng)險(xiǎn)。但另外一項(xiàng)在我國(guó)人群中進(jìn)行的研究顯示，rs1137101位點(diǎn)多態(tài)性與高血壓相關(guān)，與T2DM不相關(guān)[18]。

對(duì)納入本研究的所有人群進(jìn)行Meta分析，結(jié)果顯示，病例組和對(duì)照組基因型分布比較，差異均無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P>0.05），與文獻(xiàn)[19-20]研究結(jié)果一致[李會(huì)：AA vs GG：OR值（95%CI）=0.98（0.29，3.31）；（AA+AG） vs GG：OR值（95%CI）=1.20（0.68，2.10）；AA vs （GG+AG）：OR值（95%CI）=0.96（0.37，2.49）；Ying Liu等：AA vs GG：OR值（95%CI）=1.03（0.45，2.36）；（AA+AG） vs GG：OR值（95%CI）=1.05（0.65，1.70）；AA vs （GG+AG）：OR值（95%CI）=1.16（0.68，1.97）。病例組和對(duì)照組等位基因分布頻率比較，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P<0.05），攜帶A等位基因的發(fā)病風(fēng)險(xiǎn)是攜帶G等位基因發(fā)病風(fēng)險(xiǎn)的1.599倍[95%CI=（1.337，1.913）]，黃種人群攜帶A等位基因者是攜帶G等位基因者的1.808倍[OR值（95%CI）=1.808（1.571，2.081）]，白種人群攜帶A等位基因者是攜帶G等位基因者的1.261倍[OR值（95%CI）=1.261（1.052，1.511）]，而在李會(huì)[19]的Meta分析中（研究對(duì)象均為中國(guó)人），等位基因遺傳模型顯示rs1137101多態(tài)性與T2DM的發(fā)病不存在關(guān)聯(lián)[A vs G：OR值（95%CI）=1.14（0.71，1.83）]；在Ying Liu等[20]關(guān)于rs1137101位點(diǎn)多態(tài)性與T2DM關(guān)系的Meta分析中（研究對(duì)象為所有人群），研究亦發(fā)現(xiàn)，等位基因模型顯示rs1137101多態(tài)性與T2DM的發(fā)病不存在關(guān)聯(lián)[A vs G：OR值（95%CI）=1.08（0.75，1.57）]，按種族進(jìn)行亞組分析后結(jié)果仍然不變。

3項(xiàng)研究均認(rèn)為基因型分布的差異在病例組與對(duì)照組均無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，但本研究關(guān)于基因頻率在兩組間分布差異的結(jié)果與另外兩項(xiàng)相反，分析可能存在的原因：（1）本研究排除了基因型分布不符合H-W遺傳平衡的文獻(xiàn)，較李會(huì)等納入的文獻(xiàn)異質(zhì)性較低；（2）本研究中，攜帶A等位基因是攜帶G等位基因患T2DM的1.599倍，對(duì)其陽(yáng)性結(jié)果應(yīng)慎重得出結(jié)論；（3）本研究主要納入以醫(yī)院為基礎(chǔ)的病例對(duì)照研究，對(duì)照組人群大多選自醫(yī)院體檢人群，相對(duì)于社區(qū)一般人群，此類(lèi)人群對(duì)健康關(guān)注度較高，可能存在一定的選擇偏倚；（4）T2DM屬于多基因遺傳病，多基因異常的總效應(yīng)形成遺傳易感性，環(huán)境在發(fā)病中起重要作用[20]，不可能單單由某一個(gè)基因決定其發(fā)病的危險(xiǎn)性，還需要尋找更多的標(biāo)記物來(lái)反映基因的作用，并關(guān)注基因與基因、基因與環(huán)境間的交互作用；（5）目前關(guān)于rs1137101位點(diǎn)多態(tài)性與T2DM關(guān)系的研究仍較少，加之本研究又將6篇評(píng)分較低的文獻(xiàn)剔除，導(dǎo)致最終納入Meta分析的文獻(xiàn)更為少數(shù)，使得Meta分析的效能降低。因此建議擴(kuò)大樣本量，制定統(tǒng)一診斷標(biāo)準(zhǔn)，對(duì)此有爭(zhēng)議的結(jié)果開(kāi)展更多相關(guān)的病例對(duì)照研究。

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（收稿日期：2018-09-04） （本文編輯：程旭然）