肝癌切除聯(lián)合脾切除、賁門周圍血管離斷術(shù)治療肝癌合并脾亢的Meta分析

解長(zhǎng)佶 曾志平 胡超

【摘要】 目的：系統(tǒng)評(píng)價(jià)肝癌切除聯(lián)合脾切除、賁門周圍血管離斷術(shù)治療肝癌合并脾功能亢進(jìn)（簡(jiǎn)稱脾亢）的安全性。方法：計(jì)算機(jī)檢索國(guó)內(nèi)外文獻(xiàn)數(shù)據(jù)庫(kù)，收集肝癌切除聯(lián)合脾切除、賁門周圍血管離斷術(shù)研究的相關(guān)論文，根據(jù)納入、排除標(biāo)準(zhǔn)篩選文獻(xiàn)、提取資料并評(píng)價(jià)質(zhì)量后，采用RevMan 5.3軟件進(jìn)行Meta分析。結(jié)果：終納入3篇對(duì)照研究，共144例患者；肝脾聯(lián)合切除+賁門周圍血管離斷術(shù)組（HSP）與肝脾聯(lián)合切除組（HS）圍術(shù)期死亡率、并發(fā)癥發(fā)生率及術(shù)后白細(xì)胞計(jì)數(shù)、血小板、肝功能膽紅素水平比較，差異均無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P>0.05）。結(jié)論：對(duì)于肝癌合并脾功能亢進(jìn)患者，肝脾聯(lián)合切除+賁門周圍血管離斷術(shù)與肝脾聯(lián)合切除在圍術(shù)期死亡率、并發(fā)癥發(fā)生率以及白細(xì)胞、血小板、肝功能方面無(wú)差異性。

【關(guān)鍵詞】 肝癌； 脾功能亢進(jìn)； 脾切除； 賁門周圍血管離斷術(shù)； Meta分析

【Abstract】 Objective：To evaluate the safety of liver cancer resection combined with splenectomy and pericardiac devascularizasion in treatment of liver cancer complicated with hypersplenism.Method：The computer searches the domestic and foreign literature database，related papers on liver cancer resection combined with hypersplenism and pericardial devascularization were collected.According to inclusion and exclusion criteria，literature was selected，data were extracted and quality was evaluated.RevMan 5.3 software was used for meta-analysis.Result：Finally，3 controlled studies were included，a total of 144 patients.The perioperative mortality，incidence of complications，leukocyte count，platelet count and bilirubin level of liver function in liver cancer resection combined with splenectomy and pericardiac devascularizasion（HSP） group and liver cancer resection combined with splenectomy（HS） group were compared，the differences were not statistically significant（P>0.05）.Conclusion：For patients with liver cancer complicated with hypersplenism，there is no difference between liver cancer resection combined with splenectomy and liver cancer resection combined with splenectomy and pericardiac devascularizasion in perioperative mortality，incidence of complications，leukocyte，platelet and liver function.

【Key words】 Liver cancer； Hypersplenism； Splenectomy； Pericardiac devascularizasion； Meta analysis

First-authors address：Jiangxi Tumor Hospital，Nanchang 330029，China

doi：10.3969/j.issn.1674-4985.2018.33.040

肝癌是我國(guó)常見的惡性腫瘤之一，并且我國(guó)的肝癌是在乙肝背景下形成不同程度的肝硬化合并門靜脈高壓癥、脾功能亢進(jìn)癥，部分患者食管胃底靜脈曲張破裂出血引起上消化道大出血導(dǎo)致死亡。因此在治療肝癌的同時(shí)，處理門靜脈高壓癥、脾功能亢進(jìn)癥具有重要的臨床意義。手術(shù)是肝癌首選的治療方案。肝脾聯(lián)合切除術(shù)在肝癌合并門靜脈高壓癥與脾功能亢進(jìn)癥中對(duì)比與單獨(dú)肝癌切除術(shù)，其手術(shù)安全性及療效已經(jīng)得到廣泛認(rèn)可[1-3]。而一些臨床研究認(rèn)為肝脾聯(lián)合切除的基礎(chǔ)上行賁門周圍血管離斷術(shù)具有更好的臨床療效。為此，本研究通過(guò)Meta分析對(duì)已有的臨床研究結(jié)果進(jìn)行綜合分析，從而為肝癌合并門靜脈高壓癥、脾功能亢進(jìn)癥的治療提供臨床參考依據(jù)。現(xiàn)報(bào)道如下。

1 資料與方法

1.1 納入標(biāo)準(zhǔn)

1.1.1 研究對(duì)象 肝癌合并肝硬化門靜脈高壓癥，術(shù)后病理提示為肝細(xì)胞癌的患者。

1.1.2 干預(yù)措施 肝脾聯(lián)合切除加賁門周圍血管離斷術(shù)，對(duì)照組行肝脾聯(lián)合切除。

1.1.3 結(jié)局指標(biāo) （1）術(shù)后白細(xì)胞；（2）術(shù)后血小板；（3）術(shù)后肝功能膽紅素；（4）術(shù)后死亡率；（5）術(shù)后并發(fā)癥。

1.1.4 研究類型 （1）原始資料為已公開發(fā)表的文獻(xiàn)；（2）前瞻性隨機(jī)對(duì)照臨床試驗(yàn)或回顧性對(duì)照研究；（3）符合脾切除指征：①食管胃底靜脈曲張，②脾功能亢進(jìn)癥（血小板減少所致的出血傾向）；（4）術(shù)前未進(jìn)行其他肝癌治療手段（包括肝動(dòng)脈栓塞化療、靶向藥物治療、化療等）；（5）文獻(xiàn)語(yǔ)種限英文和中文。

1.2 排除標(biāo)準(zhǔn) （1）原始文獻(xiàn)內(nèi)容不是比較肝癌合并肝硬化與脾功能亢進(jìn)行肝脾聯(lián)合切除加賁門周圍血管離斷術(shù)與肝脾聯(lián)合切除對(duì)預(yù)后的影響；（2）非肝癌切除手術(shù)，比如微波消融或者射頻消融術(shù)；（3）肝癌與脾臟非同期切除；（4）重復(fù)發(fā)表、信息量少、質(zhì)量差的文獻(xiàn)。

1.3 檢索策略 所有資料來(lái)源以（hepatectomy）or（splenectomy）and（hepatocellular carcinoma）and（hypersplenism）or（pericardiac devascularization）檢索PubMed（1978年1月-2017年12月）、Embase（1984年1月-2017年12月）、Cochrane Library（1991年1月-2014年1月）。以（肝切除術(shù)）或（脾切除術(shù)）和（肝細(xì)胞癌）和（脾功能亢進(jìn)）或（賁門周圍血管離斷術(shù)）檢索中國(guó)期刊全文數(shù)據(jù)庫(kù)（1994年1月-2017年12月）、中國(guó)知網(wǎng)（1979年12月-2017年12月）、萬(wàn)方數(shù)據(jù)知識(shí)服務(wù)平臺(tái)（1982年12月-2017年12月）。在主題檢索前，先搜集檢索詞的同義詞，以提高同義詞查全率的方式提高目標(biāo)文獻(xiàn)的檢出率。

1.4 質(zhì)量評(píng)價(jià)和資料提取

1.4.1 質(zhì)量評(píng)價(jià) 研究質(zhì)量的評(píng)價(jià)（assessment of quality）是評(píng)估單個(gè)研究在設(shè)計(jì)、實(shí)施和分析過(guò)程中，防止或減少偏倚或系統(tǒng)誤差的情況。由兩名評(píng)價(jià)員獨(dú)立按納入標(biāo)準(zhǔn)和排除標(biāo)準(zhǔn)進(jìn)行文獻(xiàn)選擇、質(zhì)量評(píng)價(jià)和資料提取，并交叉核對(duì)，若遇分歧，雙方討論或請(qǐng)第3名研究者協(xié)助解決。

1.4.2 資料提取 按照事先制定好的納入和排除標(biāo)準(zhǔn)篩選文獻(xiàn)，通過(guò)閱讀文獻(xiàn)題目和摘要，排除明顯不符合納入標(biāo)準(zhǔn)的文獻(xiàn)。閱讀可能符合納入標(biāo)準(zhǔn)的文獻(xiàn)全文，以確定其是否符合納入標(biāo)準(zhǔn)。按預(yù)先設(shè)計(jì)的表格提取數(shù)據(jù)，提取資料包括，（1）一般資料：題目、作者、發(fā)表日期、文獻(xiàn)來(lái)源等；（2）研究特征：病例數(shù)、性別比、平均年齡、Child分級(jí)、食管靜脈曲張；（3）結(jié)局指標(biāo)：圍手術(shù)期病死率、術(shù)后并發(fā)癥、術(shù)后白細(xì)胞計(jì)數(shù)（×109/L）、術(shù)后血小板計(jì)數(shù)（×109/L）、術(shù)后肝功能（μmol/L）。

1.5 統(tǒng)計(jì)學(xué)處理 采用Cochrane協(xié)作網(wǎng)提供的RevMan 5.3版軟件進(jìn)行Meta分析，計(jì)數(shù)資料采用相對(duì)危險(xiǎn)度（RR）及95%CI表示，計(jì)量資料用均數(shù)差（MD）及95%CI表示。數(shù)據(jù)合并前先對(duì)各研究結(jié)果行異質(zhì)性檢驗(yàn)，若P>0.1，I2≤50%時(shí)，則納入研究具有異質(zhì)性小，采用固定效應(yīng)模型進(jìn)行Meta分析；若P≤0.1，I2>50%時(shí)，則納入研究異質(zhì)性較大，考慮使用隨機(jī)效應(yīng)模型進(jìn)行Meta分析，并進(jìn)一步尋找異質(zhì)性來(lái)源。對(duì)無(wú)法定量合成或極低事件發(fā)生率的結(jié)局，則行描述性分析。

2 結(jié)果

2.1 納入研究的一般情況及質(zhì)量評(píng)價(jià) 最初共檢索出73篇文獻(xiàn)，逐篇查閱、分析、評(píng)價(jià)，未發(fā)現(xiàn)隨機(jī)、半隨機(jī)臨床對(duì)照試驗(yàn)文獻(xiàn)。最終納入3篇非隨機(jī)臨床對(duì)照試驗(yàn)[4-6]，均為中文文獻(xiàn)，共144例患者，其中肝脾聯(lián)合切除組（HS）82例，肝脾切除聯(lián)合賁門周圍血管離斷術(shù)組（HSD）62例。

見表1。

2.2 Meta分析結(jié)果

2.2.1 圍手術(shù)期病死率比較 Meta分析這3項(xiàng)研究具有同質(zhì)性（異質(zhì)性檢驗(yàn)P=1.00，I2=0），合并效應(yīng)量OR采用固定效應(yīng)模型得出，HSD組和HS組圍手術(shù)期病死率比較，差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義[OR=1.34，95%CI=（0.32，5.58），P=0.69]。見圖1。

2.2.2 手術(shù)并發(fā)癥發(fā)生率比較 Meta分析這3項(xiàng)研究具有同質(zhì)性（異質(zhì)性檢驗(yàn)P=0.73，I2=0），合并效應(yīng)量OR采用固定效應(yīng)模型得出，HSD組和HS組手術(shù)并發(fā)癥發(fā)生率比較，差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義[OR=1.11，95%CI=（0.50～2.46），P=0.80]。

見圖2。

2.2.3 術(shù)后白細(xì)胞計(jì)數(shù)比較 Meta分析這3項(xiàng)研究具有同質(zhì)性（異質(zhì)性檢驗(yàn)P=0.00，I2=0），合并效應(yīng)量OR采用固定效應(yīng)模型得出，HSD組和HS組術(shù)后白細(xì)胞計(jì)數(shù)比較，差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義[OR=0.00，95%CI=（-0.43，0.42），P=0.98]。見圖3。

2.2.4 術(shù)后血小板計(jì)數(shù)比較 Meta分析這3項(xiàng)研究具有同質(zhì)性（異質(zhì)性檢驗(yàn)P=0.46，I2=0），合并效應(yīng)量0R采用固定效應(yīng)模型得出，HSD組和HS組術(shù)后血小板計(jì)數(shù)比較，差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義[OR=-16.42，95%CI=（-43.59，10.74），P=0.24]。見圖4。

2.2.5 術(shù)后肝功能膽紅素比較 Meta分析這3項(xiàng)研究具有同質(zhì)性（異質(zhì)性檢驗(yàn)P=0.32，I2=13%），合并效應(yīng)量OR采用固定效應(yīng)模型得出，HSD組和HS組術(shù)后肝功能膽紅素比較，差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義[OR=0.94，95%CI=（-0.85，2.73），P=0.30]。

見圖5。

3 討論

肝癌是全球第5大常見惡性腫瘤，為我國(guó)臨床上最常見的惡性腫瘤之一。其病死率占惡性腫瘤死亡率的第3位，而且有70%～90%合并有肝硬化，11%～33%繼發(fā)性脾臟腫大和脾功能亢進(jìn)[7]，外科手術(shù)是首選的治療手段。肝癌合并肝硬化脾功能亢進(jìn)的患者伴有不同程度的食管胃底靜脈曲張，而其破裂出血引起的上消化道出血是肝癌患者的死亡原因之一。積極處理肝癌病灶的同時(shí)，采取適當(dāng)?shù)闹委熃档烷T靜脈壓力對(duì)于提高肝癌的總體療效有重要意義。肝癌合并脾功能亢進(jìn)多伴有門靜脈高壓及食管胃底靜脈曲張，15%～28%的肝癌患者術(shù)后可因消化道大血而死亡，對(duì)肝癌合并肝硬化脾功能亢進(jìn)患者聯(lián)合行病理性脾臟切除，不僅可使血小板在脾臟中破壞減少，減少血小板相關(guān)抗體，提高血小板數(shù)量，改善凝血功能，減少術(shù)中、術(shù)后出血，提高手術(shù)安全性，而且還能降低約20%的門脈壓力，不僅有利于創(chuàng)面的止血，還可預(yù)防術(shù)后食管胃底曲張靜脈破裂出血，避免造成術(shù)后肝衰竭。如同時(shí)對(duì)合并門脈高壓食管胃底靜脈曲張患者施行斷流術(shù)，則在防止術(shù)后出血方面，不論近期或遠(yuǎn)期效果均較好[8]。Lin等[9]對(duì)肝癌合并肝硬化、脾功能亢進(jìn)患者肝癌聯(lián)合脾切除患者隨訪，結(jié)果發(fā)現(xiàn)5年生存率為66.7%，遠(yuǎn)遠(yuǎn)高于保脾組。

羅大勇等[10]回顧性分析56例肝細(xì)胞性肝癌合并門靜脈高壓癥施行手術(shù)治療的患者，肝細(xì)胞性肝癌合并門靜脈高壓癥一期聯(lián)合手術(shù)治療不增加手術(shù)死亡率，施行聯(lián)合手術(shù)是安全可靠。劉興國(guó)等[11]亦證實(shí)同期肝脾聯(lián)合手術(shù)術(shù)后并發(fā)癥并無(wú)明顯增加，還能有效減少術(shù)后食管靜脈破裂出血的發(fā)生率。陳孝平等[12]經(jīng)過(guò)長(zhǎng)期隨訪發(fā)現(xiàn)，肝癌切除聯(lián)合脾切除的患者術(shù)后死于肝功能衰竭的概率明顯低于單純肝癌切除者，前者的出血風(fēng)險(xiǎn)也比后者低。

在此次Meta分析中，HSD組和HS組圍手術(shù)期病死率比較差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P>0.05），可見肝脾切除聯(lián)合賁門周圍血管離斷術(shù)并未顯著提高手術(shù)的風(fēng)險(xiǎn)率。HSD組和HS組手術(shù)并發(fā)癥發(fā)生率比較差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P>0.05），故肝脾聯(lián)合切除術(shù)附加賁門周圍血管離斷術(shù)并不一定提高了患者術(shù)后并發(fā)癥發(fā)生的概率，并發(fā)癥低于單純肝癌切除。HSD組和HS組術(shù)后白細(xì)胞計(jì)數(shù)及血小板計(jì)數(shù)比較，差異均無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P>0.05）。王明鋒等[5]的數(shù)據(jù)中肝癌切除+脾切除、肝癌切除+脾切除+賁門周圍血管離斷術(shù)的患者術(shù)后1年生存率分別為85.0%和86.6%，明顯高于單純肝癌切除（75.0%），差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P<0.05）。

同時(shí)對(duì)合并門脈高壓食管胃底靜脈曲張患者施行斷流術(shù)，則在防止術(shù)后出血方面，不論近期或遠(yuǎn)期效果均較好。切脾加斷流術(shù)后，門靜脈壓力降低，防止了上消化道出血。同時(shí)肝動(dòng)脈血流相對(duì)增加，提高了肝臟氧供，利于肝細(xì)胞增生和肝功能恢復(fù)。楊廣順等[13]報(bào)道肝癌合并食管胃底靜脈曲張行內(nèi)鏡硬化劑注射和內(nèi)鏡血管套扎術(shù)效果不理想，主張肝癌切除同時(shí)行脾切除加賁門周圍血管離斷術(shù)是治療此類患者的有效手段。楊鎮(zhèn)等[14]總結(jié)508例門靜脈高壓患者采用脾切除賁門周圍血管離斷術(shù)治療門靜脈高壓癥的經(jīng)驗(yàn)和分析其療效止血率為96.9%，手術(shù)總死亡率為4.5%。唐勇等[15]在評(píng)估腹腔鏡巨脾切除加賁門周圍血管離斷術(shù)和重度食管胃底靜脈曲張的病例是安全可靠的。多個(gè)臨床研究中顯示微創(chuàng)腹腔鏡在脾切除加賁門周圍血管離斷術(shù)中安全、療效確切，較開腹有明顯的優(yōu)勢(shì)[16-17]。張宇等[18]檢測(cè)30例乙肝后肝硬化患者脾切除加賁門周圍血管離斷術(shù)術(shù)中及術(shù)后門靜脈壓力梯度、肝動(dòng)脈及吲哚青綠試驗(yàn)后，門靜脈壓力梯度及門靜脈血流量減少，肝動(dòng)脈血流增加，肝功能儲(chǔ)備至少在術(shù)后短期內(nèi)是得到了改善的。張鷹等[19]對(duì)39例肝硬化門脈高壓患者脾切除賁門周圍血管離斷術(shù)前術(shù)后數(shù)據(jù)對(duì)比，術(shù)后患者短期內(nèi)門脈壓力降低，血流量減少，肝動(dòng)脈血流量增加，手術(shù)本身對(duì)患者肝臟功能沒有顯著影響。何盟國(guó)等[20]研究結(jié)果顯示脾切除賁門周圍血管離斷術(shù)，可以降低門靜脈壓力，減少門靜脈血流，且可以增加肝動(dòng)脈血流，對(duì)肝功能影響不大。故而脾切除加賁門周圍血管離斷術(shù)可降低門靜脈壓力，是一種有效的治療門靜脈高壓癥的方案[21]。徐鋒等[22]研究發(fā)現(xiàn)肝癌切除聯(lián)合脾切除術(shù)后門靜脈壓力平均下降（8.41±3.01）cm H2O（1 cm H2O=0.098 kPa）。在此次Meta分析中HSD組和HS組術(shù)后肝功能膽紅素比較差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P>0.05），但是3篇文章中均沒有提供門靜脈壓力的變化數(shù)值。

綜上所述，通過(guò)本次Meta分析發(fā)現(xiàn)，肝脾聯(lián)合切除術(shù)+賁門周圍血管離斷術(shù)與肝脾聯(lián)合切除術(shù)相比，其在圍手術(shù)期并發(fā)癥發(fā)生率、圍手術(shù)期死亡率及術(shù)后白細(xì)胞、血小板、肝功能膽紅素方面均無(wú)明顯差異。由于本次Meta分析只納入了3項(xiàng)研究，研究方法均為回顧性研究且質(zhì)量一般，故存在實(shí)施偏倚、選擇偏倚。并且由于文獻(xiàn)語(yǔ)種的限制及資源有限，可能存在漏檢文獻(xiàn)、灰色文獻(xiàn)等問(wèn)題，這些研究的數(shù)據(jù)資料未納入本系統(tǒng)評(píng)價(jià)，可能會(huì)影響結(jié)果。因此，尚需要有更多相關(guān)的高質(zhì)量前瞻性臨床隨機(jī)對(duì)照研究，以進(jìn)一步明確肝脾聯(lián)合切除術(shù)+賁門周圍血管離斷術(shù)對(duì)肝癌合并脾功能亢進(jìn)患者的預(yù)后療效。

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（收稿日期：2018-09-25） （本文編輯：董悅）