降糖藥對糖尿病患者骨代謝的影響及其作用機制

郭英真 何朝珠 龔軍梅 李如月

(南昌大學護理學院，江西 南昌 330006)

糖尿病(DM)與脆性骨折關系密切，DM患者骨質量下降與晚期糖基化終產物(AGEs)在骨膠原中沉積、血清胰島素樣生長因子(IGF)-1水平降低、尿鈣過高、腎衰竭、微血管病變及炎癥反應有關〔1〕。胰島素缺乏、高血糖癥、氧化應激反應、某些降糖藥物的使用、年齡、激素等因素也在DM患者骨質量下降的病理生理過程中起重要作用〔2〕。降糖藥在控制慢性高血糖持續狀態的同時也對骨代謝產生一定的影響，但仍存在爭議。本文就有關降糖藥對DM患者骨代謝的影響及其作用機制的研究進展進行綜述。

1 胰高血糖素樣肽(GLP)-1及其類似物

腸促胰素是人體在進食后，由腸道黏膜細胞在營養物質刺激下分泌的具有促進胰島素分泌功能的肽類物質,可發揮葡萄糖濃度依賴性降糖作用。主要包括GLP-1、GLP-2和葡萄糖依賴性促胰島素分泌肽(GIP)。GLP-1 及其類似物不僅可以通過降低血糖直接影響骨代謝〔3〕，還可通過其他途徑延緩骨質量下降。

1.1GLP-1及其類似物對鈣平衡的影響 Kim等〔4〕研究顯示，艾塞那肽(GLP-1受體的長效激動劑)可通過抑制骨貼壁細胞(MLO-Y4)中硬骨素(SOST)/硬化蛋白(sclerostin)表達,增加自發性2型DM大鼠(OLETF)的骨鈣鹽沉積及股骨骨密度。Ma等〔5，6〕研究表明，艾塞那肽不僅可降低卵巢切除(OVX)SD大鼠的體重，還可增加血清堿性磷酸酶(ALP)、骨鈣素(OC)的水平，減少尿鈣、尿磷的排泄，促進骨形成并抑制骨吸收，從而提高大鼠的骨質量。

1.2GLP-1及其類似物對成骨細胞及破骨細胞的影響 Nuche-Berenguer等〔7〕的動物實驗證實，艾塞那肽可通過增加成骨細胞Wnt/β-catenin信號通路的表達增加骨生成。Nuche-Berenguer等〔8〕的另一項動物實驗發現GLP-1可通過糖基磷脂酰肌醇/肌醇磷酸多糖(GPI/IPG)信號通路直接作用于成骨細胞，使骨生成增加。有研究將高脂喂養35 d的Wistar大鼠分為實驗組和對照組，分別予皮下注射GLP-1或艾塞那肽、生理鹽水。3 d后實驗組血糖、三酰甘油和總膽固醇水平均下降，而脛骨OC基因表達上調、骨保護素(OPG)/核因子κB受體活化因子配體RANKL的比值增加〔9〕。因此，認為GLP-1和艾塞那肽可通過抑制破骨細胞(RANKL)信號通路達到骨保護的作用。也有研究認為成骨細胞及破骨細胞表面并無GLP-1受體表達〔10〕。

1.3GLP-1及其類似物對骨髓間充質干細胞(BMSC)的影響 Sanz等〔10〕研究表明，GLP-1不僅對BMSC有促進增殖和細胞保護的作用，還可抑制BMSC向脂肪細胞分化，而向成骨細胞分化。Meng等〔11〕研究表明，GLP-1受體可調節BMSC的成骨性分化，為GLP-1治療DM性骨質疏松提供了分子基礎。然而，Mabilleau等〔12〕Meta分析顯示，2型DM患者使用GLP-1受體激動劑與使用其他類別降糖藥相比，GLP-1受體激動劑并不能降低DM患者骨折的風險。此外，Su等〔13〕的Meta分析指出,利拉魯肽可明顯減少骨折的發生率，而艾塞那肽顯著增高骨折的發生率。阿必魯肽是美國食品藥品監督管理局(FDA)批準的第3個GLP-1受體激動劑，其與骨代謝的關系尚未見報道。因此，GLP-1對人體骨骼系統的影響仍需進一步研究。

2 雙胍類藥物

二甲雙胍作為2型DM的經典用藥，能有效控制血糖，改善糖脂代謝和胰島素抵抗，減輕體重。目前，有研究表明二甲雙胍對骨代謝有一定的影響〔14〕。

2.1二甲雙胍可減少AGEs在骨膠原中的沉積 AGEs在骨膠原中沉積不僅降低骨強度，還抑制成骨細胞的骨生成作用，促進破骨細胞的骨吸收作用〔15〕。Molinuevo 等〔16〕實驗表明，二甲雙胍可以逆轉由AGEs引起的骨質量下降，增加ALP水平、Ⅰ型膠原合成、OC表達和鈣鹽沉積。

2.2二甲雙胍對BMSC的影響 有動物實驗表明，二甲雙胍可誘導SD大鼠脛骨BMSC向成骨細胞分化,并抑制BMSC中的過氧化物配體增殖物激活受體(PPARγ)表達,抑制其向脂肪細胞分化〔16〕。另一項體外實驗表明，二甲雙胍不能促進小鼠胚胎成骨細胞前體細胞(MC3T3-E1)和前成骨細胞礦化，而二甲雙胍能否促進BMSC向成骨細胞分化則取決于其濃度的高低〔17〕。

2.3二甲雙胍對成骨細胞及破骨細胞的影響 Jang等〔18〕的研究表明，二甲雙胍可以通過激活腺苷酸激活蛋白激酶(AMPK)信號通路促使小鼠顱骨成骨細胞分化。Zhen等〔19〕研究顯示，二甲雙胍不僅可以通過促進成骨分化特異性轉化錄因子(Runx)2和IGF-1的表達增加ALP的活性，促進鈣鹽沉積，減少氧化應激產物活性氧簇(ROS)的生成和成骨細胞凋亡，還對成骨細胞有直接的骨生成作用。Sedlinsky等〔20〕研究證明，無論在體內、體外，二甲雙胍都可直接誘導骨生成，且二甲雙胍與羅格列酮聯合應用可減輕羅格列酮對骨組織的不良反應。Gao等〔21〕體外實驗發現，二甲雙胍可抑制RANKL誘導的破骨細胞分化。而Bak等〔22〕報道，二甲雙胍可促進MC3T3-E1細胞礦化，但對1,25-二羥維生素D3、脂多糖和前列腺素E誘導的破骨細胞生成無顯著影響，對脂肪細胞的分化亦無明顯作用。Zinman等〔14〕發現，服用二甲雙胍的DM患者，Ⅰ型前膠原氨基末端肽(P1NP)和ALP下降，而Ⅰ型膠原C 端肽顯著下降。Hegazy〔23〕研究顯示，絕經后女性2型DM患者服用二甲雙胍12 w后，OC、ALP、脫氧吡啶林(DPD)等骨轉換標志物無明顯變化,僅血清OC略有降低。因此，認為二甲雙胍與骨代謝之間并無明顯聯系。Kanazawa等〔24〕研究發現，男性DM患者和絕經后女性DM患者服用二甲雙胍與椎骨骨折的風險無明顯聯系。但目前關于不同濃度的二甲雙胍對骨代謝的影響及二甲雙胍與骨質疏松、骨折關系的具體機制尚未明確。因此，仍需進一步開展相關研究闡明其中的聯系。

3 胰島素促泌劑

格列美脲是第三代磺脲類降糖藥，是臨床上2型DM的一線用藥。 Ma等〔25〕研究表明，格列美脲不僅可以刺激大鼠胰腺分泌胰島素，還可以通過激活磷脂酰肌醇3-激酶(PI3K)/蛋白激酶B(Akt)信號通路誘導大鼠的成骨細胞增生與分化。Kanazawa等〔24〕研究發現，磺脲類藥物可降低絕經后女性DM患者椎骨骨折的風險，而在口服相同藥物的男性DM患者中卻沒有得出相同的結論。Monami等〔26〕研究顯示，磺脲類藥物的使用與DM患者骨折的發生率無顯著相關性。另一項研究認為，磺脲類降糖藥可增加低血糖的發生風險，因而患者服用此類藥物可能增加摔倒性骨折的風險〔27〕。綜上，磺脲類藥物對骨代謝的影響暫無定論，尚需更多的研究論證。

4 胰島素

Kayal等〔28〕研究顯示，胰島素可下調DM小鼠RANKL、腫瘤壞死因子(TNF)-α、聚蛋白多糖酶(ADAMTS)-4和ADAMTS-5的mRNA表達，抑制破骨細胞的活性，逆轉軟骨細胞的凋亡，促進骨折愈合。Park等〔29〕實驗結果亦顯示，在DM及正常大鼠骨折模型中局部應用胰島素治療,大鼠的股骨骨折愈合速度明顯增快。而Vestergaard〔30〕認為，血糖控制不佳的老年2型DM患者加用胰島素治療可損害骨骼的完整性。Monami等〔27〕發現，盡管胰島素治療對骨密度是中性的影響，但可增加患者骨折的風險。Kanazawa等〔24〕在校正了年齡等混雜因素后發現，胰島素治療可使絕經后女性DM患者發生與年齡無關的脊椎骨折的風險增高2.27倍，但在男性患者中沒有得出相同的結論。Napoli等〔31〕研究發現，與非DM老年男性相比,老年男性DM患者發生外周骨骨折的風險增高，而胰島素可使老年男性DM患者發生外周骨骨折的風險增高1.74 倍。

5 二肽基肽酶(DPP)-4抑制劑

DPP-4抑制劑可提高內源性GLP-1和GIP的濃度,從而達到控制血糖的目的。Monami等〔27〕Meta分析顯示，DPP-4抑制劑有骨保護作用，能有效降低骨折的風險。Kyle等〔32〕研究顯示，西格列汀可顯著增加雄性大鼠的椎骨面積骨密度和雌性大鼠的椎骨體積骨密度，對OVX大鼠椎骨骨密度無明顯影響,對上述三類大鼠的股骨骨密度無明顯影響。西格列汀可顯著增強雌性大鼠骨小梁結構，減小骨小梁之間的間隙，相同的結果并未見于雄性及OVX大鼠。西格列汀與雄性和雌性大鼠椎體壓縮性骨折的風險無明顯聯系，但它可使OVX大鼠的楊氏模量明顯下降。Hegazy〔23〕認為西格列汀具有促進骨生成，減緩骨質疏松的正性調節作用。Bunck等〔33〕試驗表明，輕度2型DM患者服用維格列汀1年，患者的骨吸收和鈣平衡標志物較用藥前無明顯改變。Sbaraglini 等〔34〕研究發現，沙格列汀顯著降低股骨干骺端骨密度、減少成骨細胞的數量，抑制胰島素等生長因子細胞外調節蛋白激酶(ERK)通路的磷酸化,抑制BMSC和MC3T3-E1向成骨細胞分化。

DM是一種以高血糖為特征的代謝性綜合征,不僅易合并各類急、慢性并發癥,還是骨代謝紊亂疾病(骨量減少、骨質疏松及骨折發病)的危險因素。而降糖藥在控制慢性高血糖持續狀態的同時也對患者骨代謝產生一定的影響。目前，在骨代謝方面存在爭議的降糖藥主要有GLP-1、二甲雙胍、胰島素促泌劑、胰島素、DPP-4抑制劑等。因此，仍需進一步探討其與骨代謝的關系。

6 參考文獻

1Montagnani A,Gonnelli S,Alessandri M,etal.Osteoporosis and risk of fracture in patients with diabetes:an update〔J〕.Aging Clin Exp Res,2011;23(2):84-90.

2Montagnani A,Gonnelli S.Antidiabetic therapy effects on bone metabolism and fracture risk〔J〕.Diabetes Obes Metab,2013;15(9):784-91.

3Shah M,Law JH,Micheletto F,etal.Contribution of endogenous glucagon-like peptide 1 to glucose metabolism after Roux-en-Y gastric bypass〔J〕.Diabetes,2014;63(2):483-93.

4Kim JY,Lee SK,Jo KJ,etal.Exendin-4 increases bone mineral density in type 2 diabetic OLETF rats potentially through the down-regulation of SOST/sclerostin in osteocytes〔J〕.Life Sci,2013;92(10):533-40.

5Ma X,Meng J,Jia M,etal.Exendin-4,a glucagon-like peptide-1 receptor agonist,prevents osteopenia by promoting bone formation and suppressing bone resorption in aged ovariectomized rats〔J〕.J Bone Miner Res,2013;28(7):1641-52.

6Papazafiropoulou A,Papanas N,Pappas S,etal.Role of endogenous GLP-1 and its agonists in osteopenia and osteoporosis:but we little know until tried〔J〕.Curr Diabetes Rev,2014;10(1):43-7.

7Nuche-Berenguer B,Moreno P,Portal-Nuez S,etal.Exendin-4 exerts osteogenic actions in insulin-resistant and type 2 diabetic states〔J〕.Regul Pept,2010;159(1):61-6.

8Nuche-Berenguer B,Portal-Núez S,Moreno P,etal.Presence of a functional receptor for GLP-1 in osteoblastic cells,independent of the cAMP-linked GLP-1 receptor〔J〕.J Cell Physiol,2010;225(2):585-92.

9Nuche-Berenguer B,Lozano D,Gutiérrez-Rojas I,etal.GLP-1 and exendin-4 can reverse hyperlipidic-related osteopenia〔J〕.J Endocrinol,2011;209(2):203-10.

10Sanz C,Vazquez P,Blazquez C,etal.Signaling and biological effects of glucagon-like peptide 1 on the differentiation of mesenchymal stem cells from human bone marrow〔J〕.Am J Physiol Endocrin Metab,2010;298(3):E634-43.

11Meng J,Ma X,Wang N,etal.Activation of GLP-1 receptor promotes bone marrow stromal cell osteogenic differentiation through β-catenin〔J〕.Stem Cell Reports,2016;6(4):579-91.

12Mabilleau G,Mieczkowska A,Chappard D.Use of glucagon-like peptide-1 receptor agonists and bone fractures:a meta-analysis of randomized clinical trials 〔J〕.J Diabetes,2014;6(3):260-6.

13Su B,Sheng H,Zhang M,etal.Risk of bone fractures associated with glucagon-like peptide-1 receptor agonists′ treatment:a meta-analysis of randomized controlled trials〔J〕.Endocrine,2015;48(1):107-15.

14Zinman B,Haffner SM,Herman WH,etal.Effect of rosiglitazone,metformin,and glyburide on bone biomarkers in patients with type 2 diabetes〔J〕.J Clin Endocrinol Metab,2010;95(1):134-42.

15Kurra S,Siris E.Diabetes and bone health:the relationship between diabetes and osteoporosis-associated fractures〔J〕.Diabetes Metab Res Rev,2011;27(5):430-5.

16Molinuevo MS,Schurman L,McCarthy AD,etal.Effect of metformin on bone marrow progenitor cell differentiation:in vivo and in vitro studies〔J〕.J Bone Miner Res,2010;25(2):211-21.

17Wu W,Ye Z,Zhou Y,etal.AICAR,a small chemical molecule,primes osteogenic differentiation of adult mesenchymal stem cells〔J〕.Int J Artif Organs,2011;34(12):1128-36.

18Jang WG,Kim EJ,Bae IH,etal.Metformin induces osteoblast differentiation via orphan nuclear receptor SHP-mediated transactivation of Runx2〔J〕.Bone,2011;48(4):885-93.

19Zhen D,Chen Y,Tang X.Metformin reverses the deleterious effects of high glucose on osteoblast function〔J〕.J Diabetes Compl,2010;24(5):334-44.

20Sedlinsky C,Molinuevo MS,Cortizo AM,etal.Metformin prevents anti-osteogenic in vivo and ex vivo effects of rosiglitazone in rats〔J〕.Eur J Pharmacol,2011;668(3):477-85.

21Gao Y,Li Y,Xue J,etal.Effect of the anti-diabetic drug metformin on bone mass in ovariectomized rats〔J〕.Eur J Pharmacol,2010;635(1):231-6.

22Bak EJ,Park HG,Kim M,etal.The effect of metformin on alveolar bone in ligature-induced periodontitis in rats:a pilot study〔J〕.J Periodontol,2010;81(3):412-9.

23Hegazy SK.Evaluation of the anti-osteoporotic effects of metformin and sitagliptin in postmenopausal diabetic women〔J〕.J Bone Miner Metab,2015;33(2):207-12.

24Kanazawa I,Yamaguchi T,Yamamoto M,etal.Relationship between treatments with insulin and oral hypoglycemic agents versus the presence of vertebral fractures in type 2 diabetes mellitus〔J〕.J Bone Mineral Metab,2010;28(5):554-60.

25Ma P,Gu B,Ma J,etal.Glimepiride induces proliferation and differentiation of rat osteoblasts via the PI3-kinase/Akt pathway〔J〕.Metabolism,2010;59(3):359-66.

26Monami M,Cresci B,Colombini A,etal.Bone Fractures and hypoglycemic treatment in type 2 diabetic patients a case-control study〔J〕.Diabetes Care,2008;31(2):199-203.

27Monami M,Dicembrini I,Antenore A,etal.Dipeptidyl peptidase-4 inhibitors and bone fractures a meta-analysis of randomized clinical trials〔J〕.Diabetes Care,2011;34(11):2474-6.

28Kayal RA,Alblowi J,McKenzie E,etal.Diabetes causes the accelerated loss of cartilage during fracture repair which is reversed by insulin treatment〔J〕.Bone,2009;44(2):357-63.

29Park AG,Paglia DN,Al-Zube L,etal.Local insulin therapy affects fracture healing in a rat model〔J〕.J Orthop Res,2013;31(5):776-82.

30Vestergaard P.Diabetes and bone fracture:risk factors for old and young〔J〕.Diabetologia,2014;57(10):2007-8.

31Napoli N,Strotmeyer ES,Ensrud KE,etal.Fracture risk in diabetic elderly men:the MrOS study〔J〕.Diabetologia,2014;57(10):2057-65.

32Kyle KA,Willett TL,Baggio LL,etal.Differential effects of PPAR-γ activation versus chemical or genetic reduction of DPP-4 activity on bone quality in mice〔J〕.Endocrinology,2010;152(2):457-67.

33Bunck MC,Poelma M,Eekhoff EM,etal.Effects of vildagliptin on postprandial markers of bone resorption and calcium homeostasis in recently diagnosed,well-controlled type 2 diabetes patients〔J〕.J Diabetes,2012;4(2):181-5.

34Sbaraglini ML,Molinuevo MS,Sedlinsky C,etal.Saxagliptin affects long-bone microarchitecture and decreases the osteogenic potential of bone marrow stromal cells〔J〕.Eur J Pharmacol,2014;727:8-14.