RUNX3基因甲基化和去甲基化與腫瘤的研究進(jìn)展

王 磊

(江西衛(wèi)生職業(yè)學(xué)院護(hù)理系，南昌 330052)

基因的甲基化和去甲基化是細(xì)胞生長和分化的重要程序，但在腫瘤的發(fā)生發(fā)展中存在這一程序的紊亂。由于基因的異常改變較早，對腫瘤基因甲基化和去甲基化的研究有助于早期發(fā)現(xiàn)、治療腫瘤。Bangsow等[1]發(fā)現(xiàn)了人RUNT相關(guān)轉(zhuǎn)錄因子3(human runt-related transcription factor 3，RUNX3)基因后，RUNX3很快成為了研究的熱點(diǎn)之一。其在轉(zhuǎn)化生長因子β(transforming grow th factor beta,TGF-β)介導(dǎo)的細(xì)胞周期調(diào)控、凋亡等過程中起著重要作用[2]。本文針對研究RUNX3基因的甲基化和去甲基化情況與腫瘤發(fā)生發(fā)展的關(guān)系作一綜述 。

1 RUNX3基因的結(jié)構(gòu)特點(diǎn)

人類RUNX3基因定位于染色體lp36,基因含有2個(gè)啟動(dòng)子、6個(gè)外顯子和1290 bp的開放閱讀框,全長67 kb[3]。2個(gè)啟動(dòng)子之間間隔較遠(yuǎn),區(qū)域間含有轉(zhuǎn)錄起始點(diǎn)，并且相互分離。2個(gè)大的保守CpG島位于基因外顯子2的附近和外顯子6的起始部位。啟動(dòng)子p2的位置在外顯子2之前,主要操縱基因的轉(zhuǎn)錄，故理論上p2甲基化的發(fā)生率比啟動(dòng)子p1高[3]。

2 RUNX3基因的甲基化與腫瘤

發(fā)生在RUNX3基因的甲基化主要是出現(xiàn)在啟動(dòng)子p2區(qū)域的CpG島，一旦基因出現(xiàn)甲基化，基因的表達(dá)將受到抑制，而RUNX3表達(dá)受到抑制，將影響細(xì)胞的凋亡，促進(jìn)腫瘤的發(fā)展。

顏景旺等[4]在結(jié)腸癌患者中發(fā)現(xiàn)，RUNX3基因CpG島處于高甲基化狀態(tài)，RUNX3基因的檢測對結(jié)腸癌病情及預(yù)后評估有著重要價(jià)值。石明偉等[5]觀察到在結(jié)直腸“腺瘤→腺癌”的癌變通路中RUNX3基因起重要作用，而且，Runx3基因的甲基化可能與患者年齡有關(guān)聯(lián)。表現(xiàn)為隨年齡增長，甲基化程度也在增高。

張惠嬌等[6]在對50例宮頸鱗癌患者研究時(shí)，發(fā)現(xiàn)RUNX3作為抑癌基因參與宮頸鱗癌的發(fā)生和發(fā)展，可作為對宮頸鱗癌患者進(jìn)行預(yù)后評估的生物學(xué)指標(biāo)。唐莉菲等[7]通過對40例宮頸癌患者的研究，發(fā)現(xiàn)RUNX3啟動(dòng)子異常甲基化與宮頸癌的發(fā)生發(fā)展有聯(lián)系，在宮頸癌的早期檢測中有望成為生物學(xué)標(biāo)志之一。

李冬霞等[8]對48例乳腺癌患者研究后發(fā)現(xiàn)，RUNX3基因啟動(dòng)子甲基化及蛋白的表達(dá)分別與乳腺癌的組織學(xué)分級、臨床分期及淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移有關(guān)。王曉江等[9]檢測了114例乳腺癌患者，認(rèn)為RUNX3基因啟動(dòng)子甲基化在乳腺癌發(fā)生發(fā)展過程中可能是重要因素之一。閆戰(zhàn)濤等[10]檢測113例乳腺癌組織后發(fā)現(xiàn)，RUNX3基因啟動(dòng)子甲基化可能為乳腺癌患者(特別是ER陽性患者)臨床分期或預(yù)后的判斷提供參考和依據(jù)。Song等[11]提出RUNX3基因的甲基化在乳腺癌早期診斷很有意義，有望成為個(gè)性化治療發(fā)展的治療靶點(diǎn)。

Wang等[12]檢測76例胃癌組織發(fā)現(xiàn)，RUNX3基因啟動(dòng)子區(qū)高甲基化與胃癌的發(fā)生密切相關(guān)。Lin等[13]認(rèn)為RUNX3有望為胃癌和癌前病變的早期診治提供理論依據(jù)。趙丹等[14]在對胃癌組織檢測時(shí)發(fā)現(xiàn)，RUNX3基因甲基化在腫瘤不同組織學(xué)分級、淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移、遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移和TNM分期中的差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，可以考慮在胃癌診斷、病情及預(yù)后評估等將其作為標(biāo)志物。Zhao等[15]在慢性胃炎的研究中也發(fā)現(xiàn)，RUNX3基因的CpG島的高甲基化導(dǎo)致RUNX3表達(dá)下調(diào)。

趙培革等[16]對62例非小細(xì)胞肺癌患者研究認(rèn)為，RUNX3基因有望成為輔助診斷和預(yù)后判斷的分子標(biāo)記。王培培等[17]對50例非小細(xì)胞肺癌患者研究后得出，RUNX3基因啟動(dòng)子甲基化與患者臨床分期、分化程度、淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移有關(guān)，有助于疾病的早期預(yù)警、早期診斷與判斷預(yù)后。程清萍等[18]指出RUNX3基因啟動(dòng)子甲基化在胸腔積液、分化程度、腫瘤直徑、淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移、遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移和TNM分期存在明顯差異，3年生存率及總生存時(shí)間均顯著低于未甲基化者。

3 RUNX3的去甲基化與腫瘤

基因的甲基化屬于表觀遺傳學(xué)修飾，是一種可逆的過程，通過甲基化抑制劑可以誘導(dǎo)抑癌基因的重新表達(dá)，從而達(dá)到治療腫瘤的目的。

韓旭等[19]對胰腺癌MiaPaca2細(xì)胞用5-氮-2’脫氧胞苷處理后，發(fā)現(xiàn)藥物能夠逆轉(zhuǎn)RUNX3基因甲基化，激活基因的表達(dá)，從而抑制腫瘤細(xì)胞生長，為胰腺癌的診斷和治療提供了一條新途徑。許春偉等[20]在研究結(jié)直腸癌細(xì)胞株HT-29和LoVo后指出，5-氮-2’脫氧胞苷能夠較成功地逆轉(zhuǎn)RUNX3的甲基化狀態(tài)。Moon等[21]在對大腸癌細(xì)胞進(jìn)行檢測時(shí)也發(fā)現(xiàn)了5-氮-2’脫氧胞苷能使RUNX3基因去甲基化。張紅偉等[22]運(yùn)用5-氮-2’脫氧胞苷聯(lián)合As2O3對胃癌細(xì)胞株SGC7901進(jìn)行處理，結(jié)果能有效逆轉(zhuǎn)RUNX3基因的異常甲基化，防止腫瘤細(xì)胞組織迅速生長。

吳明彩等[23]認(rèn)為,5-氮-2’脫氧胞苷處理前RUNX3基因啟動(dòng)子高甲基化未見表達(dá)，而在其處理后該基因可見重新表達(dá)，Reh細(xì)胞生長緩慢。白和平等[24]認(rèn)為，5-氮雜-2’-脫氧胞苷酸可抑制乳腺癌MCF-7細(xì)胞的生長,其抑制率與藥物濃度、作用時(shí)間呈依賴關(guān)系；細(xì)胞凋亡可能與5-氮-2’脫氧胞苷使RUNX3去甲基化、促進(jìn)RUNX3基因及蛋白表達(dá)有關(guān)。Kang等[25]揭示，5-氮-2’脫氧胞苷能使乳腺癌中RUNX3基因去甲基化從而恢復(fù)細(xì)胞凋亡。

龍超眾等[26]發(fā)現(xiàn)，5-氮-2’脫氧胞苷能逆轉(zhuǎn)食管癌Eca-109細(xì)胞RUNX3基因甲基化狀態(tài)，從而調(diào)控RUNX3基因表達(dá)并抑制細(xì)胞生長。王帥等[27]認(rèn)為較低濃度5-氮-2’脫氧胞苷通過去甲基化途徑上調(diào)人食管鱗癌Eca109細(xì)胞的RUNX3基因表達(dá),并抑制Eca109細(xì)胞遷移、侵襲及體內(nèi)增殖。Wang等[28]也有相似發(fā)現(xiàn)，并認(rèn)為這將進(jìn)一步影響食管癌的發(fā)展。

4 結(jié)語

腫瘤的形成是一個(gè)復(fù)雜的過程，多涉及基因的異常表達(dá)。而RUNX3基因的甲基化是研究較多的異常表達(dá)基因之一。目前，應(yīng)用去甲基化藥物治療腫瘤也成為關(guān)注點(diǎn)之一，這也為腫瘤的治療提供了一條新途徑，但RUNX3基因的去甲基化藥物的選擇，以及藥物治療的局限性和不良反應(yīng)等仍需要進(jìn)一步研究。