糖尿病腎病與主要細胞因子的關系

郭思琪，張明月，張 琳，齊淑芳

(佳木斯大學，黑龍江 佳木斯 154007)

0 引言

糖尿病腎病(diabetic nephropathy, DN)早期最主要的病變為腎小球、腎小管肥大；腎小球基底膜增厚，細胞外基質積聚。晚期腎小球纖維化、硬化，最終出現腎功能衰竭[1]，是糖尿病最常見的可能致死亡的微血管并發癥之一。目前DN的發病機制尚未完全闡明，研究顯示[2]可能是多因素綜合作用的結果，如，糖脂代謝異常；腎小球血流動力學障礙；高血壓；遺傳因素；氧化應激；細胞因子等。近年來研究發現，細胞因子與DN的發生發展有著極其密切的關系，本文就DN與主要細胞因子的關系進行綜述，為DN的早期診斷和治療提供有價值的參考。

1 腫瘤壞死因子-α(TNF-α)

腫瘤壞死因子(tumor necrosis factor, TNF)是Carswell等與1975年在小鼠體內發現的，因其能使小鼠腫瘤組織發生血壞死，并能殺傷某些腫瘤細胞而得名。在腫瘤壞死因子家族中，TNF-α的抗腫瘤作用最強。它主要是由活化的巨噬細胞和單核細胞產生的一種細胞因子，具有廣泛的生物效應，是機體免疫功能與炎癥反應的重要調節因子。低濃度的TNF-α對腫瘤具有特異性殺傷作用，但大量的TNF-α可以破壞機體的免疫平衡，誘發炎癥反應。

目前的文獻顯示，糖尿病患者及血清以及尿中TNF-α水平均顯著升高，并且血清TNF-α水平與DN患者病情的發展以及空腹血糖之間都存在顯著相關性。糖尿病人體內的炎癥反應，以及長期高血糖環境的非糖基化終末產物、代謝紊亂、血流動力學改變等均可以使糖尿病患者血、尿以及腎臟局部TNF-α增多，大量的TNF-α可能通過以下途徑造成DN腎臟損傷：①刺激腎小球系膜細胞產生氧自由基，從而腎內過氧化脂質代謝產物堆積，引起腎小球基底膜損傷；②誘導腎小球內多種炎癥介質的生成，如白三烯、白細胞介素、前列腺素等，這些物質使腎小球毛細血管通透性增強，導致腎小球損傷；③促進腎小球系膜細胞釋放縮血管物質如血小板活化因子、內皮素-1等，使血管收縮，從而引起腎小球血流動力學障礙，腎小球血流量和腎小球濾過率下降。④可以不依賴血流動力學改變或新生炎癥介質等作用而對腎小球、腎小球系膜及上皮細胞造成直接細胞毒性作用，損傷細胞；⑤激活腎小球內凝血機制并抑制抗凝機制，對腎小球內皮造成損傷；⑥通過啟動TNF-R1相關死亡(TRADD)結構域和胞質內Fas相關死亡結構域(FADD)誘導腎小球內多種細胞凋亡，造成腎臟損傷。Vasylyeva等[3]發現,TNF-α誘導腎小球系膜細胞凋亡中，生長因子結合蛋白-3(IGFBP-3)發揮了重要的調節作用，提出了一種新的TNF-α誘導腎臟細胞凋亡的機制。

2 轉化生長因子-β(TGF-β)

TGF-β是由多種具有共同生物學特性的信號分子組成的TGF-β超家族，因其能使正常的成纖維細胞的表型發生轉化，即在表皮生長因子(EGF)同時存在的條件下，改變成纖維細胞貼壁生長特性而獲得在瓊脂中生長的能力，并失去生長中密度信賴的抑制作用而得名，體內多種細胞均可分泌TGF-β，對細胞的生長、分化和免疫功能發揮重要的調節作用。許多細胞表面都有TGF-β受體，目前發現的TGF-β受體有Ⅰ、Ⅱ、Ⅲ三種類型，其中Ⅲ型受體是TGF-β主要的受體，可能在其傳導通路中發揮主要作用。

糖尿病患者持續慢性的高血糖、糖基化終末產物以及氧化應激等，均可刺激TGF-β的表達。有文獻報道，DN患者及模型動物血清中TGF-β及其受體水平表達均上調，且與DN腎臟病變呈正相關。DN患者腎小球、腎小管內TGF-β表達水平也升高，說明TGF-β在DN中發揮了重要的作用。TGF-β可能通過以下環節導致DN的腎臟病理損傷：①控制腎臟細胞周期，使細胞停留在G1后期不能進入S期，從而抑制細胞增殖、誘導細胞肥大；②促進腎小球系膜細胞各型膠原、層粘連蛋白、纖維連接蛋白等的合成，使腎小球細胞外基質(ECM)物質增多，同時提高細胞外基質受體的表達并促進細胞外基質與細胞的黏附，引起腎小球細胞外基質進行性積聚，腎小球發生硬化；③抑制腎小球細胞外基質降解，ECM成分進行性堆積，促進DN腎小球硬化；④TGF-β在體內的表達可以刺激自身表達的增加，進而參與DN的發生發展進程。⑤誘導腎小球及腎小管上皮細胞向間充質細胞轉化，使這些細胞具有致纖維化屬性，[4]促進腎臟纖維化。⑥誘導腎小球基底膜足細胞的凋亡，進而破壞腎小球濾過屏障，發生腎臟損傷。

3 白細胞介素-6(IL-6)

白細胞介素-6主要是由單核細胞、血管內皮細胞、成纖維細胞等多細胞產生的細胞因子，參與機體的炎癥反應、免疫應答等多種生理及病理過程。有研究顯示，糖尿病動物模型腎小球內IL-6的表達明顯升高[5]，血清中IL-6的水平也明顯升高[6]。聶麗華等[7]研究還發現，早期DN患者血清中IL-6水平升高，且與病程呈正相關。可見，IL-6在DN的發生發展中發揮極其重要的作用，可能的機制為：①促進炎癥介質的產生和黏附，促進細胞粘附因子表達，使腎小球毛細血管擴張，通透性增強，造成腎小球損傷；②誘導腎小球細胞氧自由基的產生，刺激過氧化脂質代謝產物生成增多，引起腎小球濾過屏障損傷；③使腎小球系膜增生，腎小球細胞外基質積聚，腎小球纖維化，硬化。④可降低胰島功能，減少胰島素的分泌，而胰島素水平的降低進而又促使體內IL-6的增多，形成惡性循環，促進糖尿病及DN的發生發展。

4 結語

DN是糖尿病最常見的并發癥之一，嚴重威脅人類的健康，發病機制非常復雜，也無特效的治療方法。但近年來對細胞因子的不斷深入研究表明，細胞因子與DN的發生發展關系極其密切。本文就主要的細胞因子TNF-α、TGF-β以及IL-6與DN關系的研究進展進行了簡單的綜述，在未來的工作中，我們還需對其在DN發生發展中的具體機制進行更深入的研究，以便為DN的診斷和治療提供新方法和新靶點。