經顱磁刺激與精神分裂癥認知障礙*

認知障礙是精神分裂癥(Schizophrenia，SCZ)的一個核心特征[1]，它影響著工作記憶、語言、執行功能、情節記憶、加工速度、注意力抑制和感官處理[2]，與SCZ相關的諸多癥狀一起導致社交功能的顯著損害，無法充分融入家庭和工作場所。在精神病理學研究領域，認知障礙作為SCZ的一組癥狀，其在SCZ的病因學、病程及結局的重要性，備受廣泛關注[3]。盡管如此，在臨床實踐中還沒有令人滿意的治療方案[4]。最初希望第二代抗精神病藥物能夠有效治療認知功能障礙，終其效果并不令人滿意，而近期的一項薈萃分析顯示，僅有一個中度療效[5]。經顱磁刺激(Transcranial Magnetic Stimulation，TMS)作為非侵入性腦刺激技術，已經被提出作為認知障礙新的治療選擇[6]。

1 TMS基本構造及作用原理

TMS的主要概念依賴于法拉第電磁感應定律，其中電流通過電磁線圈施加在頭皮上放置的一小塊線圈，線圈內通過一個強大而迅速變化的電流，這就產生了一個不受阻礙相對無痛地通過頭部組織的磁場。TMS設備由一個刺激器以及與刺激器連接的刺激線圈組成，該刺激器產生頻率和強度可以改變的強電流的短暫脈沖[7]。TMS裝置在短時間內提供多個脈沖，即重復經顱磁刺激(repetitive Transcranial Magnetic Stimulationr，rTMS)，在持續幾秒鐘的刺激脈沖序列后是序列間隔。線圈產生的磁場(1.5～2.5 T)不受阻礙地穿過頭皮和顱骨，通過皮層神經元去極化，產生急劇變化的生物電流，誘導產生動作電位[8，9]。

商用刺激器產生的最大場強在2 T范圍內，這些刺激器能夠在頭皮下1.5～2 cm的深度激活皮層神經元，每個個體對磁刺激的響應可有不同變化[10]，高頻磁刺激似乎促進皮質興奮，而低頻磁刺激可以抑制運動皮質的這種興奮性[11]。

圖像引導無框立體定位神經導航系統(image-guided frameless Stereotaxic Neuronavigation System，SNS)的使用，增強了rTMS的作用皮質區域的識別，SNS用受試者的個人磁共振成像(MRI) 通過基于面部/顱骨標志的主題圖像配準程序進行導航[12]。雖然該系統的精確度有技術限制，而由于MRI檢查的質量和精確的配備標準，空間偏差已被證明在毫米范圍內[13]。此外，在任何類型的研究中，必須考慮rTMS其他參數，如脈沖寬度，刺激脈沖序列間隔，每次治療的脈沖序列數量和治療持續時間[14]。

2 TMS是大腦功能安全與有效的測量工具

TMS作為一種非侵入性技術，在認知神經科學方面的研究中，以有效和安全的方式測量大腦功能，單獨或與其他方法結合使用，以解決基本的、基于臨床和應用轉化的認知神經科學問題，可作為提高SCZ認知能力的方法研究[15]。

2.1 背外側前額葉皮層與SCZ認知密切相關 在功能神經影像學和電生理學研究結果的支持下，背外側前額葉皮層(Dorsolateral Prefrontal Cortex，DLPFC)內的功能障礙以及DLPFC連接受損，被認為有助于揭示SCZ認知功能障礙的生理機制。DLPFC中的γ-氨基丁酸(GABA)能和谷氨酸能功能障礙被認為是SCZ的核心病理生理機制。降低GABA受體介導的神經傳遞的抑制是在SCZ一致的發現[16，17]，而慢性SCZ患者內側額葉谷氨酸水平降低，谷氨酸受體功能障礙也顯示出來[18]，GABA是大腦中主要的抑制性神經遞質，對調節皮質興奮性和神經可塑性至關重要，皮質抑制代表著人類皮質中GABA能抑制性神經傳遞的神經生理學指標[19]。有幾條證據表明皮質抑制在嚴重精神障礙中受損，顯示出SCZ患者的皮質抑制缺陷[20，21]。Radhu N等[22]應用TMS結合腦電圖來探索長時間間隔的皮質抑制(Long-interval Intracortical Inhibition，LICI)，GABA能受體介導的從額葉和運動皮層的抑制性神經傳遞的測量，結果顯示在DLPFC中，SCZ患者的LICI較健康對照及強迫癥患者降低，結果表明DLPFC的LICI缺陷是SCZ患者所特有的，并不是嚴重精神病理學疾病所共有的廣泛缺陷。

可以使用成對脈沖TMS模式測量到GABA A介導的短時間間隔皮質內抑制(Short-interval Intracortical Inhibition，SICI)，SICI降低是SCZ中發現的最一致的結果，已經報道了不同疾病階段的患者(包括有發展SCZ風險的人群、首發患者、最近發作患者、慢性患者)異常的SICI[19～22]。Noda Y等[23]通過SICI和興奮(Intracortical Facilitation，ICF)的配對脈沖TMS模式，來測量DLPFC中的抑制性和興奮性功能，證實了SICI和ICF模式對SCZ患者DLPFC的TMS誘發電位(TMS-evoked Potential，TEP)成分的調節作用，增加了GABA A受體介導的抑制以及SCZ中谷氨酸受體介導的興奮性功能障礙的證據，并提示此為產生SCZ臨床和認知癥狀可能的病理生理機制。

2.2 TMS結合EEG顯示不同波段EEG振蕩頻率與SCZ認知 在通過TMS與高密度EEG結合方式(Transcranial Magnetic Stimulation with high-density EEG，TMS / hd-EEG)對健康人群的研究中，不同的大腦區域顯示出特定的自然頻率：枕葉皮層的α范圍振蕩，頂葉皮質的低β振蕩和額葉皮層的高β/γ振蕩[24]。該研究還顯示，即使在另一個皮層區域的TMS之后間接激活，每個大腦區域仍保持其自身的固有頻率，表明觀察到的振蕩反映了固有的局部機制。這些發現表明，固有頻率是衡量局部皮層/丘腦-皮層回路的內在屬性和聯系。重要的是，即使在人類的額葉腦區域，自然頻率可以被評估而不需要任何認知參與，可以直接測量。這與SCZ患者特別相關，SCZ患者的認知障礙的存在使得快速額葉擺動減少的解釋復雜化，或者不能直接進入額葉腦區域。Ferrarelli F等[25]使用TMS直接刺激后頂葉、運動區、前運動區和前額葉區域，以及hd-EEG來測量它們的振蕩活動。發現與健康對照相比，在SCZ患者的額葉/前額葉區記錄的β/γ波段EEG振蕩的TMS相關幅度和同步性降低，SCZ患者的主要振蕩頻率(額葉/前額葉振蕩的固有頻率)也有所減緩，每個SCZ患者的前額葉自然頻率比任何健康對照都要慢，而這個前額葉減慢預測了陽性癥狀的水平和詞語記憶任務中的反應時間。γ振蕩(30～50 Hz)與工作記憶有關，工作記憶涉及信息的維護和處理，并且已經顯示隨著工作記憶負荷在健康受試者中增加，尤其在DLPFC中，γ振蕩增加[26，27]，SCZ患者在工作記憶中有明顯的缺陷，這歸因于γ振蕩活動的改變[28]。

3 SCZ存在大腦遠距離皮層、皮質下和小腦連通性的廣泛異常

感覺處理和認知等復雜腦功能的出現，不僅取決于局部皮層回路的完整性，還取決于大腦間分布式神經過程的協調[29，30]，功能協調需要大腦區域之間的廣泛連接，功能失調的網絡連接性業已成為SCZ中認知和行為障礙的基礎[31]。Guller Y等[32]通過應用單脈沖TMS探討SCZ丘腦完整性的研究，發現SCZ存在丘腦-內側上額葉皮質和丘腦-腦島連通性較弱。Rogasch NC等[33]運用雙線圈TMS技術，結合磁共振功能成像，揭示了SCZ的遠距離皮層、皮質下和小腦連通性的廣泛異常，說明特定局部神經元群體與遠距離連接相互作用的損害是SCZ皮層失智的基礎；TMS-EEG研究揭示了在SCZ患者的運動和非運動區域內產生和調節皮質振蕩的缺陷，提供了激勵/抑制平衡受損的進一步證據[34]。

4 rTMS對SCZ認知障礙的治療

rTMS對大腦的長期影響取決于突觸強度的變化，例如樹突棘的變化，由于這些解剖學變化可能導致突觸強度的延長變化，因此rTMS的功能是改變突觸強度，在神經和精神疾病中都觀察到了這種效應，然而，它不僅限于運動區[35，36]，一些研究表明在運動皮層以外的大腦區域也觀察到了這些影響，與之相關聯的相應改變有關[37]。這一發現提高了rTMS治療性應用改變或調節大腦功能上，被認為對某些疾病中紊亂的神經回路功能具有可能的調節作用。rTMS被認為是一種基于腦系統的神經調節治療，由于其焦點是直接靶向疾病的神經電路，治療的角度從突觸內改變神經電生化過程，這些方法在SCZ有關的神經病理學和評估治療干預的功效方面可能是重要的[38]，rTMS的序列刺激頻率和模式(例如，持續時間，刺激間隔，每次序列刺激數量，強度)可以引發突觸間興奮傳遞，從而誘導靶向大腦區域中活性的持久改變，這種TMS技術可以用來調節皮層的可塑性，并追蹤反應的動態變化，rTMS有望成為潛在的與SCZ認知相關的皮質功能增強劑[39]。

應用成對的TMS模式針對SCZ的DLPFC受損的測量結果，顯示出連續導致執行功能和控制以及在工作和情景記憶主動控制方面存在的缺陷，因此，DLPFC活性的調節可能是潛在的認知障礙治療選擇[40]。rTMS可提供皮質興奮性和誘導塑性的無創調節，被認為是對精神分裂癥記憶障礙有效治療的方法[41]。將高頻rTMS施加于SCZ的DLPFC可改善短期聽覺言語記憶、工作記憶和面部識別的影響[42～44]。Hasan A等[45]在一項多中心的研究中，將156例伴有顯著陰性癥狀的SCZ患者隨機分為高頻rTMS組及假性刺激組，3周干預(10 Hz rTMS，15次治療，每次1 000次刺激)，兩組均顯示隨著時間推移的多個認知領域的改善，而沒有顯示出高頻rTMS的優勢，可能還需要更高的刺激頻率或更長的刺激周期，才可使rTMS對SCZ認知功能改善更有益[44]。使用經典神經心理學測試(如處理速度，注意力，言語學習或解決問題)的研究也未能證明rTMS對精神分裂癥認知的總體有益效果，可能這些研究結果與其有限的樣本大小、單中心設計以及不同的結果參數的復雜化有關[43,46,47]。

Mittrach M等[46]評估了10 Hz rTMS在認知功能方面的耐受性和安全性，并且發現由于rTMS治療而沒有認知功能的惡化。被稱為θ突發刺激的獨特rTMS(Theta Burst Stimulation，TBS)，能夠通過引入一系列間歇或連續高頻刺激，顯示改變皮質活動，持續改變時間遠遠超出了TMS施加的持續時間，還有調節谷氨酸能和GABA能系統功能影響[49]。TBS應用于SCZ患者小腦蚓部是安全的，可以改善情緒和認知[50]，可替代地施加到顳頂皮質已顯示抑制聽幻覺，施加到左側顳頂皮質顯示減少患者的長期持續性幻聽，及伴隨著神經心理學措施的總體改善的表現[51]。同樣，長期向顳頂葉皮質區域雙側應用TBS，患有偏執型SCZ 22年的患者，可以完全緩解慢性、難治性幻聽，并在3個月隨訪時保持效果，并且總體精神病理學和全腦功能顯著改善[52]。

5 小結

認知障礙是SCZ的一個核心特征， DLPFC中的GABA能和谷氨酸能功能障礙被認為是SCZ的核心病理生理機制，而DLPFC的LICI缺陷是SCZ患者所特有的，SICI降低在SCZ患者中也是普遍存在。TMS與EEG結合研究，顯示SCZ存在不同波段EEG振蕩頻率的降低，rTMS可提供皮質興奮性和誘導塑性的無創調節，被認為是對精神分裂癥記憶障礙有效治療的方法，TMS技術還有助于大腦皮層、皮層下及小腦區域的功能連接。因此，在未來，TMS有望成為SCZ認知障礙改善的有效方法。而TMS刺激序列的持續時間、序列間隔、每次序列刺激數量、強度及SCZ的不同病期、亞型等的選擇，也很大程度上影響著SCZ認知障礙治療的效果。故此，在應用TMS技術治療SCZ認知障礙方面還需要開展更為深入廣泛的研究，以探尋更有效的治療方法。