姜黃素改善糖尿病腎病的作用機制研究

李志俊 王利 王浩

摘 ? 要：糖尿病腎病（DN）是糖尿病的嚴重并發癥，表現為尿蛋白水平升高，腎小球濾過率降低（GFR）和最終腎功能不全。DN是全球范圍內終末期腎病發生的主要原因，嚴重影響患者的生活質量和預后。現代醫學治療手段不能有良好的治療效果，中醫藥在治療本病方面取得了良好的成就。姜黃素是一種從姜黃根中分離出來的黃咖喱色素，已有研究表明其能改善DN的進展，然而姜黃素在DN的作用機制尚不明確，本文從姜黃素改善DN的氧化應激、炎癥、腎臟纖維化、細胞凋亡等作用機制方面做一綜述。

關鍵詞：姜黃素;糖尿病腎病;氧化應激;纖維化

中圖分類號：R587.2 ? ? ? ? ? ? ? ? ? ? ? ? ? ? ? ? ? 文獻標識碼：A ? ? ? ? ? ? ? ? ? ? ? ? ? ? ? DOI：10.3969/j.issn.1006-1959.2018.24.010

文章編號：1006-1959（2018）24-0035-04

Abstract：Diabetic nephropathy （DN） is a serious complication of diabetes characterized by elevated levels of urinary protein， decreased glomerular filtration rate （GFR）， and eventual renal insufficiency. DN is the leading cause of end-stage renal disease worldwide， which seriously affects patients' quality of life and prognosis. Modern medical treatments can not have a good therapeutic effect， and Chinese medicine has achieved good results in the treatment of this disease. Curcumin is a yellow curry pigment isolated from turmeric root. It has been shown to improve the progress of DN. However， the mechanism of action of curcumin in DN is still unclear. This article improves the oxidative stress of DN from curcumin. The mechanism of action such as inflammation， renal fibrosis and apoptosis is reviewed.

Key words：Curcumin;Diabetic nephropathy;Oxidative stress;Fibrosis

糖尿病（diabetes mellitus，DM）是一組以高血糖為特征的代謝疾病，可累及全身造成各種臟器病變。中華人民共和國國家衛生健康委員會（原衛生部）相關數據顯示，目前中國有1.4億糖尿病患者，并呈現發病率升高、患者年輕化的趨勢。糖尿病腎病（diabetic nephropathy，DN）是糖尿病最常見的慢性并發癥之一，是導致終末期腎臟衰竭的主要原因之一，其高致死率嚴重影響患者的預后。DN發生發展的確切機制尚未明確，臨床治療手段有限，主要采取控制血糖、血壓、改善循環及對癥治療，然而療效并不顯著，嚴重危害人類健康，造成巨大的醫療和社會經濟負擔。姜黃素為一種天然存在的生物活性多酚，長久以來被人們用于食用香料。近幾年的研究表明姜黃素具有抗氧化、清除自由基、抗炎、降脂、抗腫瘤、抗微生物等多方面藥理作用[1]，其對DN也有一定的治療作用。本研究從姜黃素改善DN的氧化應激、炎癥、腎臟纖維化、細胞凋亡等作用機制方面綜述如下。

1姜黃素

姜黃素是從姜黃根莖中提取的活性物質。姜黃素約占姜黃根粗提物的5%，其實質為一種化合物，其中姜黃素（二十二烷基甲烷）最豐富（60%～70%），其次是去甲氧基姜黃素（20%～27%），雙二甲氧基姜黃素（10%～15%）[2]。姜黃素通常被人們用作咖喱香料、食用色素、紡織染料以及緩解各種疾病，在人群中有著悠久的安全使用史。研究表明，黃姜素具有具有抗氧化、抗炎、抗腫瘤、抗糖尿病等多種功效[3， 4]，因其強大的抗炎能力被廣泛的用于治療各種炎癥性疾病，如糖尿病，阿爾茲海默癥和重度抑郁癥等[5]。同時姜黃素能降低血脂，膽固醇和脂質過氧化產物在血液和尿中的含量[6]。姜黃素的多種功效可能歸因于其調節某些關鍵信號通路的能力，這些信號通通路在多種病理學中有一定的作用，其中包括癌癥[7]。

2糖尿病腎病

DN發生在20%～40%的糖尿病患者中，是最常見的糖尿病微血管病變，也是糖尿病最常見的致死性并發癥之一，特點是伴有高血糖、高血壓、蛋白尿、腎功能下降和心血管疾病風險增加[8]。DN發生機制十分復雜，涉及氧化應激、炎癥、腎功能損傷、腎間質纖維化、血流動力學改變等多種病理病機變化。目前DN的治療主要采用的方法有：血壓和血糖的控制，腎素-血管緊張素-醛固酮抑制劑的給藥，以及透析和腎移植。這些治療方法都只能暫緩DN的進展，經濟效益不高，且具有很大的副作用，反而給社會帶來了重大的醫療保健負擔[9]。

3姜黃素抗腎臟纖維化

糖尿病的主要病理表現為腎小球系膜和腎小管間質出現漸進性的細胞外基質集聚，最終導致腎臟出現不可逆轉的纖維化。Lu MM等通過對比模擬治療小鼠組和姜黃素治療小鼠組，發現姜黃素能降低小鼠白蛋白尿水平、改善腎肥大、減少腎小球基質擴張，抑制膠原蛋白Ⅳ和纖連蛋白表達，從而起到抗腎臟纖維化的作用[10]。Cheng Ho等構建體內、體外模型，對比高糖組與姜黃素作用高糖組mRNA以及蛋白表達水平，發現相對于高糖組，Wnt-5a、β-catenin在姜黃素作用高糖組中表達明顯上升，而TGF-β、纖連蛋白都明顯的下降，而Wnt/β-catenin信號通路與TGF-β、纖連蛋白的表達具有密切的聯系，說明姜黃素可以恢復高糖抑制的Wnt/β-catenin信號通路來逆轉高糖引起的纖連蛋白的上升，從而改善DN腎臟纖維化的程度[11]。Chen H等則在前期研究的基礎上，發現新型姜黃素衍生物J17在NRK-52細胞和H9C2細胞中能明顯的抑制由鏈脲佐菌素誘導的高血糖引發的腎臟纖維化，并進一步通過體內實驗發現J17的抗炎和抗纖維化活性分別與P38和AKT信號通路的抑制有關[12]。Wang YW等發現新型姜黃素類似物C66能抑制糖尿病激活的JNK途徑，從而抑制p300/CBP表達，降低纖維化基因CTGF，PAI-1和FN-1的轉錄，最終逆轉腎纖維化和腎功能障礙[13]。同時Wu H等也發現C66通過增加miR-200a、抑制miR-21、上調NRF2，從而改善小鼠DN腎臟纖維化程度[14]。這些姜黃素及其衍生物的研究更加肯定了姜黃素在降低DN中腎臟纖維化的意義，也為臨床治療提供了更多的選擇。

4姜黃素改善糖尿病腎病的氧化應激

姜黃素是一種雙功能抗氧化劑[15]，它能夠直接與活性物質反應并誘導各種細胞保護和抗氧化蛋白的上調。氧化應激是DN的啟動因素，糖尿病中持續的高血糖癥增加活性氧（ROS）的產生，抑制抗氧化防御機制，最終導致氧化應激，導致糖尿病中的微血管病變，進而導致腎損傷[16]。Liu JP等通過超氧化物歧化酶試劑盒檢測，發現姜黃素和去甲氧基姜黃素可以減少系膜細胞中顯著的活性氧ROS生成，從而減輕細胞的氧化應激損傷[17]。Ibrahim ZS等通過建立糖尿病大鼠模型，觀察對照組與糖尿病組，發現糖尿病組SOD、GPX水平下降，而這種情況的出現很可能是由氧化應激后引起的，使用姜黃素后能使SOD、GPX的表達水平恢復到與對照組相似的水平;通過實時熒光定量PCR和western blot證明了姜黃素能明顯抑制腎臟氧化應激標志物SREBP-1c、TGF-β1、iNOS基因的mRNA和蛋白的表達水平[18]。Buyuklu M等認為姜黃素的抗氧化作用是通過SOD的上調介導的[19]。Kim BH等則在此基礎上進一步通過動物實驗研究發現，姜黃素可能通過抗氧化機制來預防DN，它能增加糖尿病大鼠尿中SOD的表達水平，并且通過激活Nrf2，上調HO-1，抑制MDA的升高，調節ROS與SOD的表達水平，減輕高脂血癥衰減增加的蛋白尿，GBM厚度和損壞足細胞足突來實現抗氧化作用，改善2型糖尿病腎病[20]。Yang H等對患有2型糖尿病的患者進行姜黃素口服干預，評估姜黃素干預前后尿微量白蛋白（U-mAlb）的腎臟排泄和血液代謝指數，并測量血漿中的脂質氧化指數，丙二醛（MDA）和血液淋巴細胞中抗氧化Nrf2系統的狀態。結果顯示姜黃素降低血漿MDA水平，同時增強Nrf2系統特異性調節蛋白，NAD（P）H醌氧化還原酶1（NQO-1）以及患者血液淋巴細胞中的其他抗氧化酶來抑制DN進展[21]。Guo S等則發現姜黃素能通過Akt/mTOR途徑激活自噬并細胞的氧化損傷從而來改善DN[22]。

5姜黃素抑制糖尿病腎病的炎癥進展

炎癥過程的激活是臨床上公認的DN發生的重要因素，生長因子和粘附分子的活化促使炎性細胞向腎微血管系統的運動，促進DN的發展[23]。姜黃素治療已被證明可以減少慢性腎功能衰竭大鼠腎臟中的巨噬細胞浸潤，能降低DN患者血漿LPS表達，增加患者淋巴細胞炎癥信號傳導的抑制蛋白IκB表達水平[21， 23， 24]。由于其強大的抗炎活性，姜黃素已被用于治療各種炎癥性疾病，如DN，阿爾茨海默病和重度抑郁癥等[25]。Soetikno V等通過建立DN大鼠模型，檢測相關其相關炎癥指標，結果顯示姜黃素能顯著抑制IκBα和NF-κB的活化、降低TNF-α和IL-1β的表達水平[26]。Pan Y等發現姜黃素衍生物C66可降低高糖刺激的TNF-α和NO的產生，進而抑制高糖誘導的IL-1β，TNF-α，IL-6，IL-12，COX-2和iNOS表達的增加，以及JNK/NF-κB信號通路的活化，從而有益于預防DN的發生及進展[27]。Sun LN等發現姜黃素可通過逆轉TLR4活化的caveolin-1 Tyr（14）磷酸化來抑制炎癥基因表達，從而改善DN[28]。Gong Z等發現姜黃素可以減少脂多糖誘導的膿毒性休克中NLRP3炎性體激活和IL- 1β的產生[29]。Lu M等在此基礎上進一步研究表明，暴露于高葡萄糖水平的HK-2細胞在經過姜黃素處理后，出現NLRP3表達下降且caspase-1和IL- 1β的激活被顯著抑制，表明姜黃素可通過抑制NLRP3炎性體激活來減弱DN進展[10]。Chen H等研究認為，姜黃素類似物J17的抗炎活性與P38和AKT信號通路被抑制有關[12]。

6姜黃素抗細胞凋亡

研究表明，細胞凋亡在DN的發病機制中起到關鍵作用，足細胞凋亡加重了系膜基質擴張，足細胞耗竭和尿白蛋白的排泄，促使DN的早期病變[30， 31]。Sun LN等構建體內、體外DN模型，發現姜黃素在體外和體內均能顯著保護足細胞，使其降低凋亡水平。他們檢測了用正常葡萄糖或高糖處理24 h、48 h和72 h的足細胞中的Bax，Bcl-2，PARP和PARP表達及胱天蛋白酶-3活化，并對比經過姜黃素處理的足細胞與未經過處理的足細胞，發現姜黃素通過保護Bax和Bcl-2之間的平衡以及PARP和切割化的PARP之間的平衡，并抑制caspase-3活化來部分地預防HG誘導的足細胞凋亡[32]。腎小管細胞凋亡是DN發展的重要過程。Wei Y等選取大鼠腎小管上皮細胞NRK-52E細胞，用含有和不含有姜黃素的糖氧化終產物AGE處理細胞48 h，檢測細胞的增殖、凋亡、自噬水平。結果發現姜黃素可以降低AGEs的細胞毒性反應，抑制AGE誘導的細胞凋亡，下調Bax，AIF和caspase-3的表達。而不含有姜黃素的則沒有這個作用。同時觀察到用姜黃素處理的NRK-52E細胞顯示出保護性自噬的顯著激活，上調了Beclin 1的表達水平和LC3Ⅱ與LC3Ⅰ的比率，這說明姜黃素可能通過激活PI3K/AKT自噬信號通路來減弱AGE誘導的細胞凋亡[33]。

7結語

越來越多的腎臟病學者認為，中醫藥在改善DN的治療中已變成十分重要的的治療手段，如果運用得當可作為綜合治療DN中必不可缺失的重要環節之一。隨著國內外學者對姜黃素治療DN的深入研究，發現姜黃素在治療DN的腎臟纖維化、氧化應激、炎癥反應、細胞凋亡等方面具有十分好的療效，在保護因糖尿病導致的腎臟病變具有重大的作用。然而，目前對姜黃素的研究較少，需要進一步明確姜黃素治療DN的臨床作用。同時通過對姜黃素多途徑、多靶點的治療DN作用機制的研究，進而能夠對臨床起到更多的指導意義。

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收稿日期：2018-10-10;修回日期：2018-10-20

編輯/楊倩