重組人腦利鈉肽改善慢性心力衰竭利尿劑抵抗臨床研究*

楊 艷，胡喜田

（河北省石家莊市第一醫(yī)院，河北 石家莊 050011）

慢性心力衰竭屬于比較復(fù)雜的臨床癥狀群，是各種心臟疾病的嚴(yán)重階段，發(fā)病率高，有臨床癥狀患者的5年存活率與惡性腫瘤患者的5年存活率相當(dāng)。心力衰竭被普遍認(rèn)為是患者神經(jīng)－內(nèi)分泌系統(tǒng)被過(guò)度激活，其中被激活激素有醛固酮、神經(jīng)肽(NPY）、腎上腺素等，同時(shí)有細(xì)胞因子如白細(xì)胞介素6（IL－6）、腫瘤壞死因子－α（TNF－α）等，皆會(huì)造成心肌的持續(xù)性損傷[1]。在慢性心力衰竭的治療藥物中，特別是對(duì)于存在液體潴留的中重度心力衰竭患者，利尿劑是唯一能充分有效控制其液體潴留的藥物。利尿劑抵抗在慢性嚴(yán)重心力衰竭或長(zhǎng)期應(yīng)用利尿劑的患者中較常見(jiàn)，心力衰竭患者的發(fā)生率為25% ～30%，且與總病死率、猝死和泵衰竭導(dǎo)致的死亡存在獨(dú)立相關(guān)性。本研究中應(yīng)用重組人腦利鈉肽（rhBNP）對(duì)慢性心力衰竭利尿劑抵抗的患者進(jìn)行治療，以期為臨床治療提供參考。現(xiàn)報(bào)道如下。

1 資料與方法

1．1 一般資料

納入標(biāo)準(zhǔn)：美國(guó)紐約心臟協(xié)會(huì)(NYHA)心功能分級(jí)為Ⅲ～Ⅳ級(jí)；有休息或輕微活動(dòng)時(shí)呼吸困難病史的慢性失代償性心力衰竭，需住院治療；患者知情同意并簽署知情同意書(shū)。

排除標(biāo)準(zhǔn)：急性心肌梗死后機(jī)械性并發(fā)癥；禁忌給予血管擴(kuò)張劑；明顯瓣膜狹窄、肥厚型或限制型心肌病及縮窄性心包炎；肝、腎功能不全，先天性心臟病，呼吸衰竭等嚴(yán)重內(nèi)科疾病；對(duì)本研究所用藥物禁忌。

病例選擇與分組：選擇我院2015年8月至2017年8月收治的慢性心力衰竭利尿劑抵抗患者120例，隨機(jī)分為研究組（71例）與對(duì)照組（49例）。兩組患者一般資料比較，差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0．05），具有可比性。詳見(jiàn)表1。

1．2 方法

對(duì)所有患者給予β－受體阻滯劑、血管轉(zhuǎn)換酶抑制藥物、利尿劑、限鹽限水等基礎(chǔ)性對(duì)癥治療，同時(shí)根據(jù)患者具體情況對(duì)治療方案作出調(diào)整。研究組在加用利尿劑的基礎(chǔ)上，再加用rhBNP（成都諾迪康生物制藥有限公司，國(guó)藥準(zhǔn)字 S20050033，規(guī)格為每支 0．5 mg），劑量為1．50 μg ／kg，實(shí)施靜脈沖擊治療，2 min 后再將劑量調(diào)至0．007 5 μg／kg進(jìn)行 72 h持續(xù)泵入，5 d為 1個(gè)療程。

1．3 觀察指標(biāo)和療效判定標(biāo)準(zhǔn)[2]

比較兩組患者治療前24 h內(nèi)、治療后3 d腦利鈉肽前 體（NT －proBNP）、左 心室 射血 分 數(shù)（LVEF）、心率（HR）、白細(xì)胞介素 2（IL －2）、白細(xì)胞介素 6（IL －6）、腫瘤壞死因子－α（TNF－α）等指標(biāo)。檢測(cè)治療前24 h內(nèi)、治療后 3 d 患者血清胱抑素 C（Cys－ C）、肌酐（SCr）、尿素氮（BUN）等腎功能指標(biāo)。

療效判定：顯效為心功能的改善達(dá)2級(jí)以上，癥狀消失；有效為心功能的改善為1級(jí)以上，且癥狀好轉(zhuǎn)；無(wú)效為心功能與癥狀皆無(wú)變化。總有效＝顯效＋有效。

表1 兩組患者一般資料比較

1．4 統(tǒng)計(jì)學(xué)處理

2 結(jié)果

結(jié)果見(jiàn)表2至表5。

3 討論

慢性心力衰竭終末期患者通常會(huì)出現(xiàn)頑固性水腫，且無(wú)法糾正液體潴留，故對(duì)常規(guī)性用藥患者的預(yù)后存在嚴(yán)重影響[3]。因此，應(yīng)用普通利尿劑對(duì)此類患者利尿效果不理想，臨床通常會(huì)加大用藥劑量，當(dāng)劑量達(dá)到最大化時(shí)，患者仍無(wú)顯著療效，即為利尿劑抵抗[4－5]。慢性心力衰竭出現(xiàn)利尿劑抵抗的機(jī)制主要為：利尿劑在藥物效應(yīng)學(xué)及藥代動(dòng)力學(xué)中出現(xiàn)變化，慢性心力衰竭患者則會(huì)在胃腸道中呈現(xiàn)不同程度水腫、淤血狀態(tài)，因此利尿劑的吸收會(huì)出現(xiàn)延遲現(xiàn)象，且其吸收率會(huì)下降，進(jìn)而腎小管內(nèi)袢利尿劑濃度下降，達(dá)峰時(shí)間延長(zhǎng)，最終利尿閾值升高，最大利尿效應(yīng)下降[6－8]。rhBNP為新型靜脈用藥，與BNP氨基酸的序列等同，且和人類的內(nèi)源性BNP存在相似生物類活性，屬于肽類物質(zhì)[9－10]。

表2 兩組患者心功能指標(biāo)比較（）

表2 兩組患者心功能指標(biāo)比較（）

NT－proBNP（pg／mL） LVEF（%） HR（次 ／分）組別對(duì)照組（n＝49）研究組（n＝71）t值P治療前5 284．36 ± 421．74 5 296．77 ± 315．36 0．136＞ 0．05治療后3 973．17 ± 241．25 1 120．19 ± 610．15 5．743＜ 0．05治療前37．57 ± 2．16 37．43 ± 2．05 0．279＞ 0．05治療后44．25 ± 3．90 59．19 ± 3．24 6．026＜ 0．05治療前86．78 ± 2．53 86．95 ± 2．41 0．845＞ 0．05治療后86．35 ± 3．97 85．68 ± 2．01 1．052＞ 0．05

表3 兩組患者腎功能指標(biāo)比較（）

表3 兩組患者腎功能指標(biāo)比較（）

Cys－ C（mg ／L） SCr（μmol／L） BUN（mmol／L）組別對(duì)照組（n＝49）研究組（n＝71）t值P治療前4．85 ± 0．96 4．81 ± 0．84 0．547＞ 0．05治療后2．93 ± 1．65 2．01 ± 0．89 5．062＜ 0．05治療前354．63 ± 13．75 354．95 ± 11．46 0．385＞ 0．05治療后321．40 ± 40．21 211．38 ± 46．29 7．114＜ 0．05治療前34．93 ± 3．05 34．85 ± 3．12 0．773＞ 0．05治療后16．24 ± 2．53 11．23 ± 1．10 6．129＜ 0．05

本研究結(jié)果顯示，治療后，研究組患者的NT－proBNP和 LVEF指標(biāo)均優(yōu)于對(duì)照組（P＜0．05），兩組患者的HR比較無(wú)明顯差異（P＞0．05）；研究組患者SCr，Cys－C，BUN 均優(yōu)于對(duì)照組（P ＜0．05）；兩組患者血清IL－2，IL－6，TNF－α水平均明顯低于對(duì)照組（P＜0．05）；研究組治療總有效率明顯高于對(duì)照組（P＜0．05）。這與郭小平[11]的研究結(jié)果類似。心力衰竭患者應(yīng)用rhBNP治療主要作用機(jī)制可能為：rhBNP對(duì)缺氧缺血的心肌細(xì)胞存在保護(hù)作用，可使心肌細(xì)胞抗缺氧缺血的能力增強(qiáng)；使心室重構(gòu)逐漸得到改善；利尿、利鈉；能舒張血管，對(duì)心臟的后負(fù)荷有減輕效果。因rhBNP和內(nèi)源性額利鈉肽藥理作用存在相似性，因此能使細(xì)胞中環(huán)磷鳥(niǎo)嘌呤核苷的水平得到升高，且可舒張平滑肌中的細(xì)胞，使動(dòng)靜脈有效擴(kuò)張，因此心臟中、前、后負(fù)荷逐步下降；通過(guò)拮抗作用去甲腎上腺素，可使內(nèi)皮素分泌減少，進(jìn)而能相應(yīng)提高腎小球?yàn)V過(guò)率。同時(shí)，失代償性的心力衰竭患者應(yīng)用rhBNP進(jìn)行治療，能使肺部毛細(xì)血管楔壓下降，從而改善患者全身性的臨床癥狀及呼吸困難[12]。

表4 兩組患者血清IL－2，IL－6，TNF－α炎性因子水平比較（）

表4 兩組患者血清IL－2，IL－6，TNF－α炎性因子水平比較（）

IL－2（ng／L） IL －6（ng／L） TNF－ α（μg／L）組別對(duì)照組（n＝49）研究組（n＝71）t值P治療前20．45 ± 2．62 20．37 ± 2．41 0．359＞ 0．05治療后9．2 ± 1．5 7．6 ± 1．4 6．557＜ 0．05治療前35．76 ± 3．34 35．57 ± 3．28 0．712＞ 0．05治療后16．65 ± 1．37 12．27 ± 1．65 6．106＜ 0．05治療前0．78 ± 0．09 0．77 ± 0．08 0．244＞ 0．05治療后0．35 ± 0．16 0．23 ± 0．14 7．852＜ 0．05

表5 兩組患者臨床療效比較[例（%）]

IL－2，IL－6，TNF－α等細(xì)胞因子在慢性心力衰竭的發(fā)生、發(fā)展過(guò)程中起重要作用，故抑制心力衰竭過(guò)程中的炎性反應(yīng)、異常免疫和細(xì)胞因子的參與，對(duì)治療慢性心力衰竭具有重要意義。IL－6，IL－2等是炎癥免疫反應(yīng)的重要遞質(zhì)，可誘導(dǎo)肝細(xì)胞產(chǎn)生纖維蛋白原，促進(jìn)血栓形成；還可促進(jìn)中性粒細(xì)胞釋放氧自由基，對(duì)心肌細(xì)胞產(chǎn)生毒性作用而導(dǎo)致心肌細(xì)胞凋亡和心室重構(gòu)。本研究結(jié)果顯示，治療前，兩組患者血清 IL－2，IL－6，TNF－ α 水平比較，差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P ＞0．05）；治療后，兩組患者血清 IL－2，IL－6，TNF－α水平均明顯低于對(duì)照組（P＜0．05）。提示 rhBNP可有效降低患者血清 IL－2，IL－6，TNF－α 等炎性因子水平，這可能是rhBNP改善慢性心力衰竭利尿劑抵抗的一個(gè)可能機(jī)制。

綜上所述，rhBNP肽用于慢性心力衰竭利尿劑抵抗患者，能緩解其利尿劑的抵抗作用，可有效改善患者心力衰竭的癥狀。rhBNP作用機(jī)制可能與拮抗IL－2，IL－6，TNF－α等炎性因子的過(guò)度激活有關(guān)。

[1]趙 霞，任海明，蘇長(zhǎng)陽(yáng)．米力農(nóng)注射液治療慢性心力衰竭25 例臨床療效觀察[J]．中國(guó)藥業(yè)，2017，26（15）：59 －60．

[2]游 巍，錢 峰．重組人腦利鈉肽聯(lián)合多巴胺對(duì)老年慢性心力衰竭患者心功能及血清炎癥因子的影響[J]．中國(guó)藥物應(yīng)用與監(jiān)測(cè)，2017，14（4）：197 － 200．

[3]鐘小蘭，景江新，班努庫(kù)肯，等．rhBNP對(duì)慢性心力衰竭大鼠心室重構(gòu)及心功能的保護(hù)意義[J]．重慶醫(yī)學(xué)，2015，44（25）：3466－3469．

[4]蘇文亭，張 健．利尿劑在慢性心力衰竭治療中的應(yīng)用[J]．中華心血管病雜志，2011，39（8）：782 － 784．

[5]鞠 陽(yáng)，汪小華．慢性心力衰竭患者口服利尿劑依從性的影響因素及護(hù)理措施[J]．解放軍護(hù)理雜志，2014，31（1）：40 －42．

[6]Kamiya M，Sato N，Nozaki A，et al．Renal Effects of Added Low －dose Dopamine in Acute Heart Failure Patients With Diuretic Resistance to Natriuretic Peptide[J]．Journal of Cardiovascular Pharmacology，2015，65（3）：282 － 288．

[7]Shah N，Madanieh R，Kan MA，et al．A perspective on diuretic resistance in chronic congestive heartfailure[J]．Therapeutic Advances in Cardiovascular Disease，2017，11（10）：271 － 278．

[8]Hirano D，Kakegawa D，Yamada A，et al．Tolvaptan in a pediatric patient with diuretic－resistant heart and kidney failure[J]．Pediatrics International Official Journal of the Japan Pediatric Society，2015，57（1）：183 － 185．

[9]魏秀春，顏廷卿，代紅力，等．rhBNP治療AHF的臨床療效及對(duì)血流動(dòng)力學(xué)及炎癥因子的影響[J]．重慶醫(yī)學(xué)，2017，46（27）：3798－3800．

[10]劉秀葉，崔 煒，謝瑞芹，等．基礎(chǔ)血漿 B型利鈉肽水平對(duì)心力衰竭患者應(yīng)用重組人B型利鈉肽短期臨床療效的預(yù)測(cè)價(jià)值[J]．中國(guó)心血管雜志，2017，22（4）：243 －247．

[11]郭小平．重組人腦利鈉肽治療慢性心力衰竭的臨床療效[J]．當(dāng)代醫(yī)學(xué)，2015，21（22）：45 － 46．

[12]洪浩敏，陳松深，邱浩強(qiáng)，等．新活素對(duì)高齡慢性心力衰竭患者血漿 NT－proBNP及 LEVF的影響[J]．河北醫(yī)學(xué)，2015，20（7）：1061 － 1064．